2022年6月8日，Bicycle Therapeutics宣布已完成BT5528在EphA2.表达晚期实体瘤I/II 期研究扩展部分第一个病人给药，BT5528 是 Bicycle Therapeutics有针对性的开发EphA第二代，2个靶点Bicycle Toxin Conjugate (BTC)，属于改良多肽偶联药物（PDC）。EphA它广泛应用于前列腺癌、肺癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌和皮肤癌，其表达与肿瘤患者预后不良、转移潜能增加和生存率降低有关。BT5528(ADC)靶向 EphA2.重大安全问题。

针对BT5528开展的I/II期多中心开放试包括两个部分：A部分-增加剂量B部分-剂量扩大。A 部分旨在评估安全性、药代动力学和确定II 期剂量；B主要设计部分用于评估BT5528 的II一周6次推荐剂量(.5mg/m2）临床活动。该试验最初包括56名患者，并根据试验情况决定是否进一步扩大患者人数。尿路上皮癌和卵巢癌的剂量扩大试验将根据之前报告的中期反应数据和其他实体肿瘤（包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、头颈部和食管癌）的排队研究来确定。

Bicycle Therapeutics成立于2009年，是一家基于双环肽平台的创新型药物研发公司。技术平台是噬菌体双环肽技术和多肽化学装饰技术平台。作为一个PDC领导者，独创地将PDC中多肽设计Bicycle，在支架的作用下，由短线形肽形成两个环的短肽。Bicycle一般长度在9-20个氨基酸之间，序列中有3个半胱氨酸残基。这些半胱氨酸残基与小分子连接物反应，将肽限制在刚性构象中。

Bicycle的分子量在1.5~2KDa，它具有良好的组织渗透性和肾清除率、高亲和力和选择性。较大的分子足迹可以使蛋白质之间的相互作用具有靶向性。结合生物药物的药理学和小分子药物的药理学优势，没有免疫原性。

目前，Bicycle Therapeutics的BTC形式的PDC，包括BT5528，BT8009，BT1718已进入临床阶段。BT5528作为靶向目标EphA2的BTC，通过酶切割环肽Val-Cit接头连接到MMAE目前已经显示出初步的抗肿瘤活性。BT8009在临床试验中表现出积极的结果，并在临床前模型中证明是选择性的；毒性研究表明，脱靶毒性有限，凝血病的迹象尚未被观察到。

公司管线统计如下：

PDC结构主要包括：靶向多肽、连接子（Linker）细胞毒素。可分解的Linker细胞毒素通过靶向肿瘤细胞的特定受体传递，将特定的多肽序列与细胞毒素结合。PDC结构与ADC类似地，但归巢装置是不同的（用靶向多肽代替抗体）。它以提高局部浓度的形式将细胞毒素靶向传递给疾病组织，以减少非疾病组织中的毒性效应，从而减少不良反应，达到提高效率和减少毒性的目的ADC相比，PDC药代动力学具有分子量小、肿瘤渗透性强、免疫原性低、大规模合成、生产成本低、相对较好等特点。

然而，由于多肽的分子量相对较小，与多肽相似，PDC其中一个缺陷是其循环稳定性差，会很快被肾脏清除。PDC为了防止细胞毒性有效载荷提前释放，导致全身暴露，必须在循环中保持稳定。此外，与单抗相比，多肽的组织特异性和肿瘤靶向性稍差，这使得靶向肽的筛选更加困难。可以看出，开发具有靶向功能的穿膜肽技术，提高靶向肽的细胞穿透能力和稳定性PDC 目前急需解决的问题。另外，因为PDC研究人员正在努力通过注射来改善这种现象，包括通过不同的修改来提高其化学和酶稳定性，并使用新的纳米材料来控制多肽和蛋白质。

目前只有两种PDC被FDA癌症治疗批准：Melflufen和177Lu-dotatate。Melfulfen它是目前被批准的一种高度亲脂性PDC，它目前用于治疗多发性骨髓瘤，利用增加的氨基肽酶活性，选择性增加肿瘤细胞中细胞毒性烷基剂的释放和浓度；177Lu dotatate它是一种结合生长抑素类似物和放射性核素的靶向放射治疗形式被批准用于治疗胃肠道胰神经内分泌肿瘤。将处于研究阶段PDC统计如下：

除了研究企业Bicycle Therapeutics、Oncopeptipes、Cybrexa Therapeutics除了代表企业外，还有诺华、阿斯利康、罗氏等大型医药公司，以及盛诺基、盟科、博瑞医药、泰尔康生物等多家中国公司PDC布局和开发领域。根据头豹研究院的预测，2026年全球上市ADC预计药品市场将超过164亿美元。PDC作为一种新的治疗方法，预计将被克服ADC一些限制。我们希望有更安全、更有效的肿瘤靶向PDC，为难治性癌症患者带来希望。