文 | Qsher

蓝鸟生物正在经历一场为期两天的生死考验，目前已顺利通过第一关。

6月9日，美东时间，FDA咨询委员会（CTGTAC）讨论权衡蓝鸟生物基因疗法elivaldogene autotemcel（eli-cel）18岁以下携带的治疗ABCD1早期脑性肾上腺脑白质营养不良基因突变患者（CALD）风险和好处。经过几个小时对药物疗效和安全性的辩证论证，专家组认为投票结果为15-0eli-cel对某些CALD患者群体的好处大于风险。

此次获“FDA全票通过意味着蓝鸟生物基因疗法eli-cel（商品名：Skysona）离获批又近了一步。如果获得批准，eli-cel将成为首款FDA批准治疗早期脑性肾上腺白质营养不良的基因疗法。

接下来，蓝鸟生物还有第二关要突破。美国东部时间6月10日，蓝鸟生物的另一种基因疗法beti-cel将经历FDA审查咨询委员会。beti-cel欧盟于2019年6月批准，商品名称Zynteglo，但是由于定价问题，2021年退出欧洲市场。后来，蓝鸟曾表示，将重点放在美国市场。Beti-cel能否顺利突破，也关系到蓝鸟能否扭转目前的劣势。

近两年来，蓝鸟生物经历了从众星捧月到落云的局面。首先，核心产品不利，财务状况令人担忧。后来，为了降低成本，大量裁员，很多高管离职，几乎陷入了没钱没人的尴尬境地。自2022年以来，蓝鸟生物的股价已经从10年开始上涨.60美元/股跌至30美元/股至30美元/股至30美元/股跌至30美元/股至30美元/股至30美元/股至30美元/股至30美元/股跌至30美元/股至30美元/股至30美元/股跌至30美元/股至30美元/股至30美元/股跌至30美元/股至30美元/股跌至30美元/股跌至30美元/股.73美元/股，跌幅超过64%。

阴霾之下，蓝鸟生物为何拨开云朵，展翅雄飞？

A

基因疗法Zynteglo、Skysona

蓝鸟生物公司成立于1992年。当时，基因治疗已经成为一股新的浪潮。蓝鸟生物也因专注于此而成为该领域的宠儿，被称为基因治疗的先驱。2013年6月，蓝鸟生物登陆纳斯达克。

有一段时间，站在潮头的蓝鸟生物风光无二。2010年，《nature》在蓝鸟生物学中发布了一项临床试验结果Lentiglobin在基因治疗的临床试验中，一名患有严重疾病的患者β地中海贫血患者成功摆脱输血治疗，蓝鸟生物从此成名；到2019年5月，世界上第一个治疗方案β-地中海贫血基因疗法Zynteglo获得欧盟有条件批准。

然而，2020年已经成为蓝鸟生物从潮头落入云端的分水岭。从那以后，蓝鸟生物的很多产品出现了一个又一个问题，股价下跌，市值蒸发……蓝鸟生物如何一步步折翼？

监管收紧，新冠来袭

Zynteglo商业化从生到生

目前，蓝鸟生物有三种产品相继问世，两种基因疗法Zynteglo、Skysona一种细胞疗法已经在欧盟获得批准并上市Abecma批准在美国上市。但值得注意的是，Zynteglo、Skyson欧洲市场已经逐渐退出，因此这次美国的批准，对于蓝鸟生物的未来发展至关重要，关系到生存。

来源:蓝鸟生物官网产品管线

其中，Zynteglo这是蓝鸟生物上市的第一种基因疗法，也是世界上第一种治疗方法β-2019年5月，欧盟有条件批准了地中海贫血的基因治疗。这种药物是一种一次性基因疗法，可以解决疾病的内在遗传原因，用于治疗:适用于造血干细胞（HSC）但是没有人类白细胞抗原（HLA）匹配的HSC12岁以上的供体，非供体β0/β输血依赖性基因型β-地中海贫血（TDT）患者。

而刚获FDA全票通过的Skysona这是世界上第一次治疗CALD2021年7月获欧盟批准的基因疗法，是一种一次性基因疗法，可以解决疾病的内在遗传病因，用于治疗:携带ABCD基因突变，没有HLA同胞造血干细胞（HSC）早期供体可用CALD患者。Skysona专门设计用于治疗这种不可逆神经退行性疾病的根本原因，并稳定神经功能。

不过，蓝鸟生物Zynteglo但是没有很快投入使用。当时欧洲监管机构表示需要收紧基因疗法，蓝鸟生物不得不这样做Zynteglo上市时间一度推迟到2020年。后来又遭到新冠疫情的袭击，Zynteglo给药时间一再搁置。根据相关数据，第一位患者直到2021年2月才接受Zynteglo治疗。

价格僵局：

Zynteglo德国市场撤出第一个战地Skysona退出欧洲市场

首先，蓝鸟生物将首先Zynteglo商业推广的目标是针对德国，但未能就价格达成共识。当欧洲获得批准时，Zynteglo治疗费用约为180万美元，仅次于诺华Zolgensma基因疗法(约210万美元)是市场上第二种价格超过100万美元的上市药物。

德国政府没有购买如此高的价格，其最高价格不到蓝鸟生物的预期价格的一半。德国监管机构认为，Zynteglo一次性治疗的价值没有得到充分反映，蓝鸟认为德国卫生当局的报销价格被严重低估了β-地中海贫血(TDT)治疗的好处。

不言而喻，谈判未能达成一致。2021年4月，蓝鸟宣布决定退出德国市场Zynteglo，并重新调整当地员工的数量。

此外，蓝鸟生物还有另一种基因疗法，用于治疗脑肾上腺和脑白质营养不良Skysona，退出欧洲市场。蓝鸟生物于2021年10月宣布撤出欧盟Skysona监管和营销授权，以及从英国药品和保健品管理局撤回Skysona营销申请。对于产品纷纷退出欧洲市场，蓝鸟生物表示，未来产品市场的重点将放在美国市场。

安全风险浮出水面

Zynteglo暂停销售5个月

该行业从未停止过对基因治疗潜在风险和不确定性的担忧。安全问题一直困扰着蓝鸟生物基因疗法Zynteglo和Skysona。

2021年2月，蓝鸟生物Zynteglo试验暂停主要是由于牵连。蓝鸟生物的另一种基因疗法LentiGlobin在一项1/2试验中，两名镰状细胞贫血患者（SCD）患者有血液肿瘤，其中一例为急性髓细胞白血病（AML），另一例为骨髓增生异常综合征（MDS），蓝鸟必须停止LentiGlobin的1/2期（HGB-206）和3期（HGB-210)临床研究。

虽然它以前没有出现在试验中Zynteglo白血病病例本身，但由于Zynteglo与LentiGlobin用同样的疗法BB305病毒载体，加上Zynteglo当它被批准时，血肿瘤被认为是治疗的潜在风险。出于安全考虑，蓝鸟生物暂停了Zynteglo的销售。

直到2021年7月，时隔5个月，蓝鸟生物表示，欧盟药物警戒风险评估委员会（PRAC）已认定Zynteglo治疗收入大于风险，决定重新批准该药物进入欧洲血液治疗市场。

屡吃闭门羹

Zynteglo、Skysona美国上市计划一再推迟

除了进入欧洲市场，Zynteglo一直准备在美国上市。不过，由于上述安全等问题，上市计划一再搁置。

蓝鸟生物称，2021年2月23日，美国FDA镰状细胞病已经得到治疗（SCD）的LentiGlobin暂停基因治疗临床试验。2021年11月，Zynteglo申请生物制品许可（BLA）被FDA授予治疗需要常规血红细胞输注的优先资格β地中海贫血患者。输血依赖型β地中海贫血是一种严重的遗传病。

同样的情况也发生在蓝鸟生物中Skysona身上——

2021年8月，蓝鸟生物基因疗法Skysona骨髓增生异常综合征也是由疑似引起的FDA要求暂停试验。

2021年12月底，由于一名青少年患者正在接受一次性治疗Skysona持续性非输血依赖性贫血在治疗后出现，FDA部分搁置了针对18岁以下镰状细胞病患者的临床研究，成人患者未受影响。

2022年1月，美国FDA延长了Zynteglo治疗β地中海贫血及Skysona治疗脑肾上腺白质营养不良的生物制品许可申请审查期。

蓝鸟生物这两种药物的审批就像一场马拉松，终点一直遥遥无期。而最近两天，还是会有一个大概的结论。

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挥舞着拆分和裁员的大斧头

蓝鸟生物水逆行何时结束？

首先，由于新冠肺炎疫情，蓝鸟生物基因疗法的上市被推迟；随后，由于基因疗法的安全性受到质疑，相关临床试验暂停；产品上市后，由于定价高，产品销量远低于预期。

目前，蓝鸟生物不仅陷入了安全和商业化两大问题，还陷入了首席科学官、首席财务官、首席医疗官和其他高级管理人员相继离开的境地。没有钱，没有人的情况使它略显蹒跚。

蓝鸟生物为了降低成本，挥下了拆分剥离、裁员的大斧头。

2021年1月，蓝鸟生物宣布计划拆分其严重遗传病和肿瘤学业务，未来将继续关注严重遗传病（SGD），同时，他们以新实体企业的形式开展肿瘤学业务。据报道，这两家企业之前都受到了沉重打击。蓝鸟首席执行官Nick Leschly他说，两大企业都有明确的目标，并将受益于独立领导。

然而，最终的表现仍然不尽如人意。蓝鸟生物表示，自其肿瘤业务被剥离以来，其现金、现金等价物和证券都有所下降。截至2021年12月31日，总金额为3.966亿美元，比蓝鸟分裂时大约50亿美元.072亿美元(尽管后者包括有限现金)下降了22%。

另外，自其产品Zynteglo在欧洲市场受挫之初，蓝鸟生物于2021年4月开始裁员，并计划减少和重塑其在德国部分地区的劳动力。

后来，蓝鸟生物经历了许多高管的离开。2022年3月7日，蓝鸟生物宣布其首席财务官Gina Consylman辞职，从4月3日起生效；CBO Jason F. Cole将接管这个职位。

4月，蓝鸟生物表示，计划裁员30%，以维持业务发展，降低成本，将其现金流延长至2023年上半年，原因是多重研发、监管和商业化挫折。对此，蓝鸟生物表示，通过重组，计划在未来两年每年节省1元.6亿美元的成本。具体到2022年，该计划将公司的现金消耗降至30%.4亿美元以下。

值得注意的是，蓝鸟生物的财务状况堪忧，持续经营能力一度引发质疑。在过去的十年里，蓝鸟生物已经损失了30多亿美元。2021年，蓝鸟生物净亏损5%.626亿美元，收入只有370万美元，主要是Zynteglo在德国的销售收入。Zynteglo退出欧洲，这一收入可能是不可持续的，迫切需要打开美国市场。Zynteglo明天在美上市大考结果如何？让我们拭目以待。