截至目前，国内(大陆)尚未出现mRNA疫苗已经上市批准，但复星医药、沃森/艾博生物、微生物、艾米/丽凡达生物、瑞博生物、康西诺、石药集团等企业已获准进入中国临床实践。其中，沃森生物与军事科学院、艾博生物研发的新冠肺炎进展最快mRNA疫苗ARCoVaX（AWcorna）。

表1mRNA新冠疫苗

来源：各公司官网

国内关于mRNA 疫苗苗的临床研究不断更新。最近有三种疫苗mRNA最新的试验数据已疫苗发布的。

A

沃森/蓝鹊RQ3013与BNT162b2头对头研究

2022年5月27日，ClinicalTrials.gov网站更新沃森生物蓝鹊生物mRNA疫苗RQ临床研究信息3013。

图1 沃森/蓝鹊RQ3013临床信息（NCT05394012）

临床研究设计：基础ClinicalTrials根据更新的数据，这项研究是一临床实践，具有随机性、双盲性和控制性Ia根据研究，临床试验计划分组120人，预计试验将于2022年6月开始。临床研究设置了两组，用于测试组RQ肌注3013，注射剂量分别为30μg/0.15 mL和60 μg/0.3 mL。对照组使用辉瑞/BioNTech合作研发BNT162b2，剂量为30 μg/0.3 mL。临床研究的主要终点是RQ3013在健康成年人(18-59岁)(18-59岁)没有接种新冠肺炎疫苗的安全性。次要目的包括:接种后12个月内的严重不良事件或特殊不良事件Beta和Omicron真/假病毒和变异株S蛋白IgG几何平均滴度（GMT）、滴度升高度（GMFR）、血清转阳率。

根据BioRxiv根据临床研究文献，他们开发了三种野生类型（WT）SARS-CoV-2的mRNA候选疫苗表达受体结合域(RBD)、S以病毒毒样颗粒(VLP)，其中RQ3011-RBD包含一个mRNA，它编码S受体结合结构域，具有C端膜锚定螺旋。RQ3012-Spike一个代码包含全长WT S的mRNA。RQ3013-VLP包含三个 mRNA分别编码S、M和E可以组装成蛋白VLP。最终选择了RQ作为候选药物的3013。

图2mRNA 候选疫苗

RQ3013是一种几乎全长的编码S蛋白的mRNA疫苗，但对S免疫原体发生了一些变化，删除了C半胱氨酸片段的末端富集。RQ3013根据变异株引入突变位点，包括B.1.1.所有突变及7B.1.351上的K417N、E484K、A701V。与辉瑞/ 相比BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273采用的S2P结构，RQ3013没有引入脯氨酸替代品，但在弗林切割点（Furin cleavage）进行了改造，使产生的S蛋白质不受蛋白质分解的影响。冷冻电镜（cryo-EM）显示RQ2种状态下的3013诱导S蛋白质：融合前状态和融合后状态，以三倍形式存在。

图3 RQ3013 mRNA疫苗设计图（a），结构表征表示抗原（b，c）

临床前研究评估RQ在各种动物模型中，3013的免疫原性、功效和安全性。结果显示RQ3013引起小鼠、仓鼠和非人类灵长类动物的强烈免疫反应，它能诱导高滴度抗体，对野生动物产生反应B.1.1.7、B.1.351、B.1.617.2 和omicron B.1.1.529变体具有广泛的交叉中和能力。根据小鼠的实验结果，两剂RQ3013可以保护呼吸道和下呼吸道SARS-CoV-2及其变体感染。在恒河猴动物实验中，30ug和100 ug规格都显示了假病毒/真病毒中和滴度的显著改进IgG同时，滴度在病毒挑战实验中接种了疫苗RQ3013恒河猴肺、气管和支气管的病毒负荷明显低于安慰剂组。以病毒性肺炎和肺纤维化为特征的病理变化在低剂量组中是适度的，在高剂量组中通常是轻微的，与对照组相比明显降低(图4 f），临床前动物实验结果表明RQ3013具有预防新冠病毒各种亚型的广谱潜力。实验还评估了RQ3013食蟹猴的安全性。实验结束后，采集的肺、脑、心、肝、脾、肾用于实验RQ3013 组织病理学分析和安全性评估。在所有组织中检测到的任何切片都没有观察到疫苗相关的免疫病理变化。

图4 RQ3013 在恒河猴中具有免疫原性和保护作用(安慰剂:蓝色圆圈；低剂量(30)μg）：红色正方形；高剂量(100)μg）：绿色三角形)

B

复星医药复必泰中国二期临床

近日，复星医药在中国发布了新冠疫苗复必泰二期临床研究成果。

临床研究设计：本项II临床研究采用由江苏省疾病预防控制中心牵头的随机、双盲、安慰剂对照研究设计。研究对象是来自中国两个临床场所的18-85岁的健康或医疗稳定的个体。参与者按年龄分为18-55岁和56-85岁，按3:1（BNT162b2组720例；239例安慰剂组)随机肌肉注射2剂30例μg剂量的mRNA新冠疫苗BNT162b2和安慰剂，间隔21天。主要免疫原性的终点是第二次注射后一个月SARS-CoV-2血清转化率（SCR）和中和抗体GMT。安全性评价包括接种后14天内的反应性、不良事件和临床实验室参数。

临床研究成果：12月5日至2021年1月9日，共招募了959名18-85岁的受试者，在活病毒微量中和试验中，BNT162b2组50%中和GMT为294.4（95% CI；281.1-308.4)安慰剂组为5，SCR分别为99.7%（95% CI；99%-100%)CI；0%-1.5%)。接种疫苗一个月后，接种疫苗的人可以产生比接种疫苗一周后更高的抗体反应。临床试验结果表明，健康或基础疾病稳定的中国成年人在21天内接种2剂福必泰疫苗后，会产生强烈的免疫反应，也能有效中和Alpha、Beta和Delta变异株，且耐受性好，安全性好。

图5 接种前一周一个月第二次疫苗GMT和SCR

C

艾博/沃森mRNA疫苗ARCoVaX（AWcorna）

5月31日，medRxiv平台发布了一篇文章(预印本)，公布了艾博/沃森mRNA疫苗ARCoVaX（AWcorna）免疫原性和安全源增强免疫的免疫原性和安全性数据。

临床研究设计:这是对中国成年人使用两剂灭活疫苗的探索AWcorna临床研究提高免疫力的安全性和免疫原性（(ChiCTR20005701)招募了300名成年人(年龄)≥18岁)。所有符合条件的受试者都接受了灭活疫苗CoronaVac 或 BBIBP-CorV2剂疫苗接种。大约6个月后，所有受试者被随机分配到AWcorna（n=200；异源）或CoronaVac（n=100；同源)强化组，两组中位年龄分别为43岁和40岁。所有受试者在增强免疫力之前或之后0天或14天±2天和28±连续2天完成疫苗接种和3次血液检查。

图6

临床研究结果：针对原始毒株，Delta和Omicron变异株，AWcorna中和抗体组GMT两组均优于灭活疫苗，均未发现严重不良事件，整体安全可控。AWcorna加强剂对WT SARS-CoV-2的影响增加了66.14、28天加强剂后59次，GMT分别达到293.9和242.4，接种CoronaVac组的GMT分别仅为89.1和64.3.同样的，在第3剂中AWcorna和CoronaVac加强剂量后，针对Delta在14天和28天的强化中，变体的中和抗体滴度也显著增加，Awcorna 组的GMT比CoronaVac组高5.1和6.5倍。

图7 针对原始毒株，Delta中和抗体的变异毒株GMT

加强28天后，两组针对Omicron 毒株的GMT与针对WT SARS-CoV-与病毒相比，病毒明显减少AWcorna加强后28天，针对Omicron的GMT维持在28.1，而 CoronaVac加强组中的GMT仅为6.4.最重要的是，AWcorna加强组83.75%的参与者达到了目标Omicron中和抗体滴度1:CoronaVac只有35%b）。

图8 针对Omicron中和抗体的毒株GMT

总之，虽然国药、科兴等新冠兴等新冠肺炎疫苗已经批上市，但在巴西的一项研究中，科兴灭活疫苗在2次注射后6个月，80岁以上老人的住院和死亡保护率仅为41%左右.4%，使用BNT162b疫苗加强后，保护率提高到89%左右。对于60-79岁的年龄组，保护率也从72.6%增加到90%以上，可以看出用作异源强化针mRNA另一方面，疫苗也有巨大的市场潜力RNA技术已经成为世界上最热门的生物技术，它也有潜力成为新一代的主流技术平台，这也是我国需要迎头赶上的重要领域。

中国实行最严格的疫苗管理制度，至今没有一个mRNA随着国内研究人员的不懈努力，当技术和人才储备充足时，疫苗被批准上市，国内生产mRNA疫苗也将应运而生。

参考资料：

1、A COVID-19 mRNA vaccine encoding SARS-CoV-2 virus-like particles induces a strong antiviral-like immune response in mice.

2、Preclinical evaluation of RQ3013,a broad-spectrum mRNA vaccine against SARS-CoV-2 variants.

3、Immunogenicity and Safety of BNT162b2 mRNA Vaccine in Chinese Adults: A Randomized Clinical Trial.

4、Safety and superior immunogenicity of heterologous boosting with an RBD-based SARS-CoV-2 mRNA vaccine in Chinese adults.