文丨森林

免疫检查点抑制剂可以阻断肿瘤细胞和 肿瘤微环境TIL在相互作用中恢复抑制信号，TIL肿瘤细胞的免疫监测功能可以达到抗肿瘤的作用。因此，免疫检查点的抑制剂已经成为抗肿瘤领域的富矿，并在这里产生了PD-1单抗Keytruda(帕博利珠单抗)等重磅药物。

然而，靶向PD-1/PD-L治疗后仍有许多患者无效或复发。科学家们仍在寻找新的工具来克服癌症这一重大疾病。

新星免疫治疗——LAG-3靶向疗法

淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3，LAG-3），又称为CD233，是一种 I脐型跨膜蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超级家庭主要活化T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样DC中表达。

Frédéric Triebel教授在20世纪80年代末被发现LAG-3.随着进一步研究的展示，LAG-3可以与MHC II蛋白质结合，使肿瘤细胞免疫逃逸。

Triebel教授意识到LAG-3个领域大有可为，所以成立于2001年Immutep，专门开发靶向LAG-3的药物。

在LAG-30年后发现，今年3月首款LAG-3治疗最终获批上市。Opdualag 是百时美施贵宝开发的First-in-class双免疫疗法，由Relatlimab Nivolumab固定剂量组成，获得美国FDA治疗转移性黑色素瘤的加速批准上市。

LAG-3成为继 PD-1/PD-L1 及 CTLA-4之后，第三个免疫检查点应用于临床。

就抗肿瘤而言，LAG3表达和特异性T细胞的免疫调节功能呈负相关，抑制作用LAG3.功能可以增强特异性CD8 T细胞的抗肿瘤作用；LAG黑色素瘤、乳腺癌、乳腺癌、NSCLC 胃癌等实体瘤疗效良好，且与PD-1联合使用在临床试验中表现出良好的抗肿瘤协同作用。

就自身免疫性疾病而言，目前只有两项公开报道LAG3单抗用于自由疾病，其技术均来源于自由疾病Immutep。IMP731 (GSK781)是一种针对自身免疫性疾病的细胞毒性单克隆抗体，可以杀死一些浸润自身免疫性疾病的部位LAG-3 活化T细胞。IMP761 通过抑制自身抗原的少数过度活化T细胞，防止其继续增殖，并对患者自身的组织做出反应。

LAG-3全球在研管道分析

根据药智数据，目前已有数十款车型LAG-3 抗体药物项目正在研究中，其中，单抗、双抗、联合疗法等单抗药物已进入临床开发阶段。

目前，国际制药巨头BMS、许多企业，如默沙东、罗氏、勃林格、殷格翰和再生元，都参与了LAG-3的竞争。

就适应症而言，LAG-3.PD-1 肿瘤治疗联合应用。所以，拥有 K 药和 O三沙东和百时美施贵宝这两大超级重磅炸弹，凭借免疫疗法赛道的先发优势继续跑在前方。BMS 率先获得第一个批准，而默沙东的MK-4280A也是2021年9月初开始的III夏季临床，用于 PD-L1

除肿瘤适应症外，Immutep与葛兰素史克共同开发的IMP731 (GSK781)用于溃疡性结肠炎的适应症已进入2期临床，但已在2021年 1月停止；银屑病的适应症也已进入1期临床。

布局在中国LAG-目标企业很多。

其中，四川九章生物中的绿原酸是一种小分子创新药物。该药物是四川九章生物科技有限公司开发的一种新药。它是从忍冬科植物的干花蕾或新开的花朵中提取的，可以通过解除来解除LAG3对免疫细胞的抑制起到免疫抗肿瘤的作用。

其余LAG-3.目标产品均为抗体类新药，R&D顶级企业包括恒瑞医药、信达生物、威立志博、时迈医药、宏翰林、科伦博泰、康方生物等。

今年五月，正大天晴Symphogen(施维雅子公司)签署协议，介绍LAG3 单抗Sym-022，也加入了这一行列的竞争。

ASCO 2022年会上的LAG-3靶向疗法

正在召开的ASCO 2022年会上，LAG-3.靶向治疗的新临床进展是什么？

默沙东公布MK-4280A最新临床结果

MK-4280A是默沙东在研究LAG-3抗体favezelimab（MK-4280）与抗PD-1抗体Keytruda联合疗法。

在ASCO年会，默沙东（MSD）公司将公布其治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）1/2期临床试验结果。ASCO摘要显示，在未接受中PD-在接受抑制剂治疗的患者中，favezelimab/Keytruda客观缓解率为73%，完全缓解率为23%。中位无进展生存期为19个月。

Immutep公布LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha更新数据

Eftilagimod alpha (E)这是一种可溶性LAG-3 蛋白。在ASCO年会，Immutep公司将公布eftilagimod alpha联合默沙东公司Keytruda，非小细胞肺癌患者一线治疗II 期研究 (TACTI-002)最新数据。

截至2021年 11月，共有 114 受试者入组。更新数据显示，这种组合疗法的总缓解率（ORR）达到37.疾病控制率3%（DCR）为73.3%。而且在PD-L在没有表达或低表达的患者中，这种组合疗法也达到了31%ORR。

维立志博宣布LBL-007

LBL-007是维立志博自主研发的一种IgG4亚型全人源单克隆抗体。ASCO在年会上，维立志博将公布LBL-0007联合君实生物PD-一期临床结果：单抗特瑞普利单抗治疗不能切除或转移性黑色素瘤。

公开的摘要数据显示，LBL007与特雷普利单抗联合用药在不可切除或转移性黑色素瘤患者中具有良好的耐受性和预期疗效，尤其是在未接受抵抗的情况下PD-(L)1.肢端型黑色素瘤治疗的患者患者可根据32例进行放射学评估，ORR 为12.5%，DCR 为53.1%PD-(L)1ORR 为27.3%，DCR 为81.8%。

信达生物公布IBI110多个临床数据

IBI110是信达生物开发的重组全源抗性LAG-3单克隆抗体。继去年之后。ASCO首次发布IBI110的Ia/Ib信达将于今年获得临床数据ASCO更新数据在年会上发布，并在两个癌症物种上发布Ib临床初步数据：胃与胃食管交界处癌、鳞状非小细胞肺癌。

在IBI110单一药物或与新迪单抗联合用于晚期实体瘤患者的单一药物Ia/Ib结果表现出可接受的安全性和有希望的抗肿瘤活性。

在IBI110联合信迪利单抗在一线晚期鳞状非小细胞肺癌中Ib在 期研究中，初步结果表现出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。截至2022年1月20日，入组20例 患者客观缓解率为80%。未达到中位，无进展生存期和总生存期。这项研究仍在进行中。

在IBI110联合信迪利单抗治疗一线晚期HER2阴性胃癌或胃食管交界癌的疗效和安全性Ib期研究中，1898例患者入组.9%）发生TRAE；1.由于冠状动脉疾病，患者停止治疗。没有与治疗有关的死亡。在15 名可评估的患者中，ORR 和 DCR分别为60%(9)PR) 和100%(9 PR，6 SD)。中位反应位反应的持续时间(DOR) 和中位没有进展生存期(PFS)。在数据截止日期，17 患者仍在接受治疗。

结 语

作为第三批免疫检查点，LAG-3.潜力已被证明。与拥挤相比PD-1/L1赛道，LAG-3只有一种靶点药物获得批准，快速开发LAG-目标新药可能会得到丰厚的回报。