最近，行业媒体Endpoints我发表了一篇关于生物标志物在癌症中的应用以及如何改变我们对癌症的看法的深入文章。今天，让我们来看看这篇文章的精髓。

从百年发现到Keytruda

虽然生物标志物最近才出现在聚光灯下，但关于它的研究可以追溯到近200年前。20世纪40年代末，科学家在大多数骨髓瘤患者的尿液中发现了一条来自免疫球蛋白的轻链，这也是第一次报道癌症生物标志物。有趣的是，近200年过去了，尽管先进技术层出不穷，但这种测试仍然得到认可。

近几十年来，新一代测序技术等技术的发展进一步推动了生物标志物的应用，包括重型免疫疗法Keytruda发展是最成功的案例之一。

根据默沙东肿瘤学早期发展的高级副总裁Eric Rubin正在开发的博士回忆Keytruda在早期，生物标志物的筛选并不像现在那么常见。当时，人们早就知道癌症免疫疗法对黑色素瘤和肾癌有效。然而，它是否可以用于更广泛的适应症还有待进一步探索。默萨东的研究小组发现Keytruda也许可以帮助肺癌患者，但是为了证明这一点，他们必须做一些当时并不常见的研究。

就机理而言，Keytruda靶向PD-1，而PD-1.通路的激活有助于癌细胞的免疫逃逸。为了找到最有可能从这种治疗中受益的患者群体，默沙东公司开发了一种检测方法来检测患者PD-L水平-这种配体可以结合PD-1、抑制免疫反应。这种方法使默沙东能够有针对性地招募PD-L当然，高水平的患者，选择性招募患者的做法在当时的癌症界引来了很大的讨论，并不是每个人都同意这一举动。

从精确治疗的角度来看，这种做法取得了成功。2015年，Keytruda批准治疗晚期非小细胞肺癌患者，给他们的治疗带来了变化。Rubin医生认为这是证明免疫疗法可以治疗肺癌的最早例子之一。如果从一开始就没有进行过PD-L1级评估和筛选，临床试验结果可能不支持Keytruda获批。

有几种生物标志物？

如今，PD-L1的表达水平已经成为一个有用的生物符号，可以帮助医生预测患者对各种患者的影响PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的反应。总的来说，PD-L1级只是多种生物标志物中的一类。

当今天的科学家谈论生物标志物时，他们经常谈论四种不同用途的生物标志物。首先是预测性生物标志物，比如PRC1或PRC2.一旦突变，患者患癌症的风险就会显著增加。

第二个是与预后有关的生物标志物。这些生物标志物可以让医生知道患者是否有癌症复发的高风险。一个常见的例子是ER阳性乳腺癌。治疗后，检查和医学成像可能无法检测疾病的存在。基于使用RNA根据诊断技术，医生可以在分子水平上测量残留病变，更清楚地观察病情，并帮助做出治疗决策。如果患者的癌症不太可能复发，他们可以少接受化疗。

第三个也是一个令人兴奋的生物标志物，它可以预测不同治疗方法的治疗效果。这种生物标志物可以将患者与最有效的治疗联系起来，不仅可以提高治疗效果，还可以加速临床试验。

最后，它是一个生物标志物，可以指示药效动力学。这种类型的生物标志物可以显示药物是否正确瞄准其目标目标，以及人体对药物的反应。德克萨斯大学MD安德森癌症中心一期癌症治疗研究部主任Funda Meric-Bernstam医生说：许多疗效标志物确实是非常重要的研究工具，但我们还没有将它们完全纳入临床决策。这也可能是未来的发展方向。

应该指出的是，一些生物标志物有许多不同的用途。例如，血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）它可以帮助医生诊断、监测甚至确定新的治疗目标。生物标志物与组织无关，如高度微卫星不稳定性（MSI-H），还可以让医生了解一个人的癌症会如何表现。

比如哈佛大学医学院Harold Burstein这位教授在姚明康德健康产业论坛上指出，生物标志物的未来机会让大型制药公司感到兴奋，也为癌症的早期诊断带来了希望。通过生物标志物检测，肿瘤学家对癌症有了更多的了解，从而改变了他们对癌症治疗的整体看法。癌症有一天能治好吗？他们对此充满期待。

理想、现实和未来

虽然生物标志物有很大的潜力，但它只是成功的一半。如果没有系统的方法让患者使用生物标志物检测，它几乎不会起任何作用。

几年前，美国癌症协会的一项研究表明，只有三分之一的癌症患者接受了生物标志物检测。超过四分之一的患者没有接受生物标志物检测，他们说他们负担不起检测。罗氏综合医疗解决方案部全球医疗总监Marlene Thomas医生感叹道:你可以有最具创新性的药物或测试，但如果医疗系统不能保证患者的可及性，最终基本上是无用的。

除了医疗费用外，生物标志物的检测还存在其他挑战，如实验室的周转速度。许多生物标志物通常需要几周而不是几天的时间来检测，这对急需结果的患者有限。其次，样本采集也会影响患者的接受度——现在患者群体倾向于支持微创手术。如果所需的信息可以从微量组织或血液样本中获得，患者可以接受这种做法。

最后，一些患者会考虑生物标志物检测的成本是否值得，因为大多数患者可能不会检测到罕见的突变，例如，只会出现4%的晚期癌症MSI-H。换句话说，当患者接受这种测试时，96%的患者可能是阴性的。但支持者有不同的观点——考虑到癌症患者的数量，即使是4%，这意味着许多人可以从中受益。此外，知道你不能从某种疗法中受益也是一个有价值的信息：如果你知道一个地方没有鱼，你为什么要在那里钓鱼？

展望未来，生物标志物领域将朝着更加复杂的方向发展。未来会有一些。PD-L1级，一个单一的生物标志物用于预测患者的益处，但更多的生物标志物将被组合在一起，以描绘更广阔的全景。比如传统的PD-L1水平测试只是简单地确定有多少细胞表达PD-L1蛋白质，但科学家也想知道同一组织样本中有多少是致命的T细胞？或者有多少B淋巴细胞？如果能够实现这一设想，将给免疫肿瘤学带来巨大的变化。

此外，将人工智能图像分析与其他数据（如病理学、分子和现实世界的临床结果数据）相结合，该行业还可以构建一种算法，可以更准确地预测患者是否会从治疗中受益，这未来的一个巨大机遇。

一个真实的故事

在Endpoints在这篇长篇文章的开头，作者讲述了这样一个故事。一个叫做AJ Patel患有晚期肺癌的癌，肿瘤已经转移到大脑，医生一度断言他只能活6个月。不过，经过一次复杂的脑外科手术，Patel医生冲进病房，说有个好消息要告诉他。

Patel检测到的肿瘤显示了生物标志物ROS这种情况只发生在1%到2%的肺癌患者中。ROS与其它基因融合时，基因会被激活，导致细胞过度生长和癌症。Patel从未听说过ROS1.但这并不重要——生物标志物的检测结果意味着他可以开始服用一种叫做克唑替尼的药物（crizotinib），这药之后是辉瑞公司（Pfizer）申请上市，名称Xalkori。

克唑替尼服用最高剂量的前12个月，Patel肺部肿瘤越来越小。几年后，肿瘤完全消失，只留下一小部分左下肺坏死。2016年，Xalkori批准用于治疗ROS1阳性肺癌是这种特异性突变患者的首选。如果我目前的药物不再有效，我可以服用另外两种药物。这是希望，这是巨大的希望。Patel说。

如今距离Patel肺癌晚期诊断已近9年。他不仅活了六个月，还看到他的一个孩子获得了研究生学位。他的另一个孩子明年将毕业，第三个孩子刚刚完成第一年的学业。他们都想当医生。生物标志物如何改变癌症患者的生活，如何影响未来的癌症领域？这是最好的例子。

参考资料：

[1] A new era of treatment: How biomarkers are changing the way we think about cancer,Retrieved May 31,2022,from https://endpts.com/a-new-era-of-cancer-treatment-how-biomarkers-are-changing-the-way-we-think-about-cancer/