自1972年提出基因治疗的概念以来，在接下来的50年里，基础研究的发展为患者从根本上治疗疾病带来了新的希望。与此同时，基因编辑等新技术的发展也使得一次治疗越来越成为可能。

眼科疾病是基因治疗的理想候选人。一方面，由于眼睛是一个免疫特权空间，几个血液-眼屏障使眼睛相对独立于免疫系统。另一方面，许多眼病是由单个或多个基因缺陷引起的，许多遗传性眼病的突变已被准确识别，为基因治疗的发展提供了许多目标选择。

在今天的文章中，姚明康德内容团队将介绍未来1-10年眼科基因治疗领域的重大进展，结合全球眼科基因治疗管道分析。

内容概要

眼科基因疗法是未来一年的重要里程碑

未来一年，17种眼科基因疗法有望达到新的里程碑(获批、提交监管申请或促进临床进展等。)，其中3种疗法有望达到3期及以后的里程碑。

未来十年眼科基因疗法潜在发展方向

眼科疾病患者受益人群的扩大：与临床阶段相比，青光眼、单纯孢子疹病毒角膜炎等十多种疾病在临床前阶段增加了适应症。未来，这些疾病患者将使用基因治疗；

与临床阶段相比，突破基因载荷限制的非病毒载体比例增加：目前，非病毒载体在临床阶段管道中所占比例为6%，非病毒载体在临床前管道中所占比例为13%；

新技术不断开发:基因编辑疗法占临床管道的3%，临床前管道的11%。同时，基因编码等新技术，（Gene Coding）技术出现。

▲眼科基因疗法的发展过程(资料来源:参考资料[1-12]，药明康德内容团队制图)

眼科基因疗法是未来一年的重要里程碑

有17种眼科基因疗法有望在未来一年内达到新的里程碑，其中，GenSight Biologics的Lumevoq预计今年第三季度上市所需的生产批次验证将完成，REGENEXBIO公司的RGX-患者招募将开始314期临床试验，MeiraGtx的AAV5-RPE3期临床试验有望开始。

药物名称：Lumevoq

公司名称：GenSight Biologics

适应症：Leber遗传性视神经病变（LHON）

今年1月24日，GenSight Biologics公司宣布，基因治疗Lumevoq（lenadogene nolparvovec）一项长期随访研究取得了积极成果。数据显示，在玻璃体内单次注射治疗4年后，携带ND4基因突变的Leber遗传性视神经病变患者的视力持续显著改善。4月14日，该公司宣布，上市所需的生产批次验证预计将在第三季度完成。欧洲药品管理局人民药品委员会（CHMP）预计2023年第三季度将获得药品批准决定。

Lumevoq是一种AAV2.通过一次性玻璃注射来表达正常人类的基因疗法ND4基因。LHON这是一种罕见的遗传性眼病，发病率约为1:50000，患者年轻时失去中央视力。现有的疗法包括视觉辅助设备、职业康复和社会服务等支持性疗法。目前还没有目标LHON药物治疗方法。Lumevoq这将是第一个潜在的特殊目标LHON治疗方法。

新药名称：RGX-314

公司名称：REGENEXBIO

适应症:湿性老年性黄斑变性

RGX-314是一种一次性基因的一次性基因疗法REGENXBIO的NAV AAV8载体传递代码治疗性抗体片段的基因，可抑制血管内皮生长因子（VEGF），而VEGF与视网膜中液体的积渗漏和液体积聚有关。2022年，REGENXBIO与艾伯维（AbbVie）合作进行的三期临床试验将在美国和加拿大招募患者，以支持2024年提交生物制品许可证申请（BLA）。

新药名称：AAV5-RPE65

公司名称：MeiraGTx

适应症：RPE65相关视网膜营养不良

AAV5-RPE65是MeiraGtx针对公司发展RPE65相关视网膜营养不良AAV5载体传递的基因治疗旨在利用细胞特异性启动子驱动密码优化RPE基因表达65。这种药物正在进行中RPE65相关视网膜营养不良1/2期试验，并开始计划进行3期临床试验。

公司也处于1/2的临床阶段X连锁视网膜色素变性（XLRP）治疗药物botaretigene sparoparvovec。该药物利用AAV5载体被运输到视杆细胞和视锥细胞光感受器，以驱动功能RPGR基因表达。Botaretigene sparoparvovec限制转基因在眼睛中的感光细胞表达，利用公司专有的人视紫红质激酶启动子。2021年，MeiraGTx报告了为期12个月的1/2剂量递增试验的结果。该公司已于2022年公布1/2期随机扩展队列研究成果，并已开始招募3期试验受试者。

其望达到1期或2期临床开发里程碑的其他药物见下图。

▲眼科基因疗法有望在明年达到一个新的里程碑（图片来源：内容团队图片）

未来十年眼科基因疗法潜在发展方向

1、适应症患者群体扩大

通过对世界各个阶段的眼科基因治疗的分析，与临床阶段相比，青光眼和单纯孢子疹病毒角膜炎等十几种疾病在临床前阶段增加了适应症。随着越来越多的眼科疾病的基因治疗研究，预计未来将为更多的患者带来治愈的希望。

目前，临床发展阶段的基因治疗大多集中在色素性视网膜炎、脉络膜血症等最常见的遗传性眼病上Leber遗传性视神经病变，Leber先天性黑蒙（LCA）、色盲和X连锁视网膜色素变性（XLRS）等。

在临床、先天性聋视网膜色素变性综合征、视神经紊乱、疱疹性角膜炎、角膜移植排斥反应等十多种疾病尚未在临床开发中研究。其中，青光眼是60岁以上人群失明的主要原因之一，也是世界上第二大致盲性眼病。目前，治疗方法主要是日常使用眼药水和有失败风险的手术治疗，因此有很大的需求没有得到满足。这使得基因治疗非常有吸引力。目前，有7种治疗青光眼的基因治疗正处于临床前发展阶段，如安斯泰来（Astellas）公司的QTA-020V、Eyevensys公司的EYS-611等。

值得一提的是，在临床前治疗扩大的适应症中，有两种适应症与遗传因素无关——单纯孢子疹病毒角膜炎和角膜移植排斥反应。其中，复发性单纯疱疹病毒1（HSV-1)角膜炎被认为是全球传染性角膜失明的主要原因。为了解决这一不足的医疗需求，Editas Medicine公司开发了一种基因编辑方法，用于使用AAV递送CRISPR Cas核酸酶和引导RNA（gRNA）靶向潜伏HSV-1基因组。

2.非病毒载体的增加突破了基因载荷的限制

根据对公共载体类型的全球眼科基因研究和治疗方法的载体分布分析，发现在所有阶段的138种治疗方法中，22种AAV。在临床阶段，眼科基因疗法的递送载体主要是AAV，在临床阶段的35种基因治疗中，只有2种是非病毒载体，占6%，其中1种是脂质纳米颗粒（LNP）。非病毒载体疗中，非病毒载体的数量增加到13个，占13%。非病毒载体有望在未来的基因疗法传递中发挥更大的作用。

目前，眼部基因疗法的主要传递方式仍然是AAV。作为一种有复制缺陷的病毒，除非有其他腺病毒的帮助，否则AAV无法复制自己。根据目前的研究，AAV不会引起疾病，基因整合到宿主细胞基因组的风险也很低。AAV在此基础上，科学家对重组腺相关病毒进行了改造和制备（rAAV）因此进一步避免了基因整合的风险，成为基因疗法的有效载体。AAV交付基因大小有限制，交付基因需要4个.7 kb以下。

对于非病毒载体，交付基因大小没有限制。目前，一种使用非病毒载体的基因疗法已进入第二阶段Eyevensys公司开发的EYS606，使用这种治疗方法EYS在美国进行的2期试验和在欧洲进行的1/2期试验的早期结果初步证明了该技术的安全性，并能成功交付转基因。EYS606是一种用于治疗慢性非传染性葡萄膜炎的新型非病毒基因治疗方法（CNIU）。

另一个有趣的交付技术是脂质纳米颗粒（LNP）载体。LNP这是目前广泛使用的两种型号mRNA新冠肺炎疫苗的运输载体。它在向肝脏发送遗传信息方面也表现出了良好的效果。在眼科基因治疗领域，已经使用了三种治疗方法LNP分别来自的载体Copernicus Therapeutics、Generation Bio以及SalioGen Therapeutics三家公司。Copernicus Therapeutics开发的非病毒基因载体被压缩成棒状DNA纳米颗粒（DNP），根据该公司的官方网站，研究团队可以提高神经元和星形胶质细胞中转基因的表达效率DNA一百倍。就是这样DNP的小尺寸（8-11nm）研究表明，在酶的环境中的稳定性使其能够通过核膜安全有效地扩散到细胞核。研究表明，经过一次治疗后，稳定的蛋白质水平可达一年。

3、新技术不断开发

临床管道中基因编辑疗法占3%，临床前管道占11%，基因编码等新技术占11%。（Gene Coding）技术出现

不同的基因疗法表现不同，因为转基因是否融入宿主基因，其作用的持续时间也大不相同。一般的基因治疗方法是通过载体将基因输送到细胞核，而不是融入宿主基因。因此，随着细胞分裂，治疗效果逐渐减弱。基因编辑ZFNs、TALENs和CRISPR/Cas9技术，将DNA中断后，通过非同源端连接或同源定向重组修复进行修复，基因可以整合到宿主基因组中，预计通过一次治疗可以达到根治性疾病的效果。它被称为基因编码（Gene Coding）新技术是使用专有的哺乳动物衍生酶saliogase基因组工程技术，其无缝集成机制不会导致双链DNA断裂，不依赖主人DNA修复途径或同源重组，无有效载荷限制。

目前，一种基因编辑疗法已进入临床1/2期(上图分为临床1期)，上面介绍了另一种疗法Editas Medicine公司开发Leber基因编辑疗法由先天性黑蒙10开发EDIT-101是一个在体内进行的模型CRISPR基因编辑疗法。CEP一种致病性突变在290基因中会导致眼部感光细胞退化。EDIT-101旨在去除CEP290突变。这种方法可以恢复正常的蛋白质表达，感光器功能，最终恢复视力。去年9月，Editas Medicine该公司公布了1/2期临床试验的初步数据。在安全方面，在试验中没有观察到严重的不良事件和限制性剂量毒性。同时，在两名接受中等剂量治疗的成年患者中发现了支持临床效益的疗效。今年5月1日，该公司在视觉和眼科研究协会工作（ARVO）其1/2期试验安全性数据发表在2022年年会上，结果显示治疗后全身病毒持续存在的风险很小。

由SalioGen Therapeutics该公司开发的基因编码疗法，用于治疗遗传性黄斑变性疾病，目前仍处于临床前开发阶段。基因代码通过添加新的基因组代码来打开、关闭或修改新基因或现有基因的功能SalioGen的精确DNA集成技术已经完成。该技术以哺乳动物衍生的基因组工程酶为基础，称为哺乳动物saliogase。公司首席执行官Ray Tabibiazar博士说：“Saliogase可以任意大小的新DNA准确、确定的基因组位置无缝插入。