文章：福建医科大学YANG

专家审核:江苏大学附属医院李静教授

这两年，CAR-NK免疫细胞吹响了抗癌的新号角。2020年，CAR-NK在生物医学领域，免疫细胞治疗被权威学术期刊《自然-医学》列为十代关注进展之一。

与此同时，这种疗法吸引了大量的资本和研究，包括强生和默沙东等全球巨头。在中国，已经有CAR-NK批准了免疫细胞疗法的临床试验申请。所有这些都标志着癌症免疫细胞治疗的新里程碑。

近日，伊朗等多个国家的科学家在国际期刊上联名《Cancer Science》介绍[1]CAR-NK细胞疗法治疗各种恶性肿瘤的疗效，包括血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，并重点关注这方面的最新进展。

嵌合抗原受体-细胞（CART—细胞),是一种工修饰的免疫细胞。首先，收集患者的免疫细胞，并在体外进行人工修饰，使其能够准确靶向肿瘤表面的特异性抗原，增强其活性和数量，然后返回患者体内完成其抗肿瘤任务。

CAR-NK最近，细胞已经成为一种备受关注的细胞可以作为一种普遍的现货细胞治疗，而不需要人类白细胞抗原(HLA)早期与肿瘤相关抗原的匹配或接触；此外，它可以适应各种抗原的识别，具有很高的增殖能力，并继续存在于体内，显示出显著的防止肿瘤入侵和打破肿瘤微环境CAR-[1]细胞的抑制作用。

本文将带您一起了解CAR-NK免疫细胞疗法有哪些优点，目前已经取得了哪些临床数据，未来前景如何？

CAR-NK细胞的独特优势

随着CAR-T血液系统恶性肿瘤系统恶性肿瘤，发展CAR-NK用于癌症治疗的细胞兴趣迅速增加。NK细胞和CD8 细胞毒性T细胞是两种不同类型的免疫细胞。前者是非抗原特异性，后者是抗原特异性。然而，它们都可以通过类似的细胞毒性机制杀死靶细胞。CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞有一些显著的优点：

01#更高的安全性

与CAR-T细胞相比，CAR-NK在最近的几项临床试验中，细胞免疫疗法显示出优越的安全性。因为在循环中CAR-NK细胞寿命有限，其靶向/肿瘤外毒性对正常组织的风险相对较低。CAR-NK治疗过程中细胞因子释放综合征和神经毒性引起的细胞因子释放综合征更有可能发生CAR-T小细胞的部分原因可能是它们分泌的细胞因子谱不同，并且它们被激活NK通常会产生细胞IFN-γ和GM-CSF，而CAR-T细胞主要诱导与细胞因子释放综合征和严重神经毒性高度相关的细胞因子，如IL-8、IL-2、IL-6等[2]。

02#更多样化的肿瘤杀伤机制

CAR-NK细胞除了以CAR在杀死肿瘤靶细胞的过程中，它仍然具有其原始的杀伤肿瘤细胞的活性，可以通过非杀伤肿瘤细胞来实现CAR激活依赖机制，例如CD16介导的ADCC消除肿瘤细胞的作用等。因此，通过CAR依赖和NK细胞受体依赖的机制，CAR-NK细胞可以有效地根除异质性肿瘤中的一些表达式CAR肿瘤细胞靶向抗原[2]。

03#更有希望实现现货CAR-细胞产品

每个人都知道，CAR-T细胞疗法中使用的所有细胞都来自患者自身，其制备过程复杂而耗时，NK细胞有望在没有人类白细胞抗原的情况下解决这个问题(HLA)同种异体反应性和移植物抗宿主病的风险也明显降低，因此同种异体的细胞来源广泛，CAR-NK细胞来自多个来源，包括NK92细胞系和外周血单核细胞(PBMC)、脐带血(UCB)多能干细胞诱导(IPSCs)等。

因此，CAR-NK细胞可以提供一种现成的产品，目前的产品CAR-T许多难题，如细胞疗法制备和细胞来源[2]。

CAR-NK临床研究细胞进展

尽管目前CAR-NK细胞疗法在大量的动物实验中显示出了巨大的潜力，但在临床研究方面仍有待进一步的进展。到目前为止，已在临床试验网站上注册了32项研究ClinicalTrials.gov其中大部分是初步临床试验，目的是评价CAR-NK细胞疗法的安全性和初步评价其疗效。此外，大部分实验是针对血液系统恶性肿瘤，少数实验涉及实体肿瘤。

在安全方面，在顶级期刊《新英格兰医学杂志》上发表的1/2临床试验采用了有针对性的临床试验CD19的CAR-NK11例复发或难治性细胞治疗CD19 B结果表明细胞淋巴瘤[3]CAR-NK细胞的应用与细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主疾病的发生无关。同时，包括IL-炎性细胞因子水平不高于基线水平。此外，对于大多数患者，CAR-NK细胞疗法有反应，甚至达到完全缓解。

就有效性而言，目前有关CAR-NK细胞疗法的临床试验有限，其中大部分仍处于早期阶段，关于实体肿瘤的报道较少，其中大部分处于动物实验阶段。表皮生长因子受体（EGFR）在大多数实体肿瘤的表面存在，一项研究[4]研究了原位胶质母细胞瘤(GB)异种植小鼠模型颅内注射EGFR-CAR-NK-92 细胞能有效抑制肿瘤的发展，从而延长荷瘤小鼠的整体存活率。这些发现支持颅内给药NK-92-EGFR-CAR对于胶质母细胞瘤的治疗， 细胞需要进一步的研究和验证。

小结

目前，基于CAR-NK癌症治疗细胞已经成为一个令人鼓舞的前沿研究领域。与此同时，研究已经被用于利用CAR-NK新冠肺炎的细胞发育治疗取得了一些进展[5]。未来，在大量广泛的动物研究和临床研究的基础上，如基因工程技术，仍有许多突破方向NK可以设计成细胞CARs共同表达其他分子，从而促进NK对肿瘤进行细胞增殖、运输和渗透；研究CAR-NK细胞与化疗、放疗等手段的结合在不久的将来，CAR-NK细胞将为攻克癌症等人类疾病做出更大的贡献！

参考文献：

[1] Marofi F,Abdul-Rasheed OF,Rahman HS,et al. CAR-NK cell in cancer immunotherapy; A promising frontier. Cancer Sci. 2021;112(9):3427-3436.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34050690/

[2] Xie G,Dong H,Liang Y,Ham JD,Rizwan R,Chen J. CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer. EBioMedicine. 2020;59:102975.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32853984/

[3] Liu E,Marin D,Banerjee P,et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020;382(6):545-553.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32023374/

[4] Han J,Chu J,Keung Chan W,et al. CAR-Engineered NK Cells Targeting Wild-Type EGFR and EGFRvIII Enhance Killing of Glioblastoma and Patient-Derived Glioblastoma Stem Cells. Sci Rep. 2015;5:11483. Published 2015 Jul 9.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26155832/

[5] Ma M,Badeti S,Chen CH,et al. CAR-NK Cells Effectively Target the D614 and G614 SARS-CoV-2-infected Cells. Preprint. bioRxiv. 2021;2021.01.14.426742. Published 2021 Jan 15.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469580/