文文无欲则刚

小细胞肺癌（SCLC）发病机制复杂，生存期差，治疗进展缓慢，是肿瘤治疗的难点。免疫检查点的抑制剂被打破SCLC治疗的沉默，但探索之路并不平坦。针对广泛的时期SCLC（ES-SCLC）一线治疗，PD-1和PD-L1抑制剂冰火两重天。PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、阿得贝利单抗和阿得贝利单抗OS获益；PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利单抗未能改善OS。近期，PD-1抑制剂斯鲁利单抗已经公布ASTEUM-期中分析结果005研究，PFS和OS统计学意义，引起了业界的广泛关注。

作为目前唯一的收购OS获益的PD-1抑制剂，斯鲁利单抗实力突出？还是别的什么？让我们来看看。

ES-SCLC总结一线免疫治疗的研究，分析数字背后的含义

分析ASTEUM-005研究前，简单回顾一下ES-SCLC临床试验免疫治疗结果。PD-1和PD-L1抑制剂出现前，依托泊苷联合顺铂或卡铂SCLC一线治疗的标准方案，伊利替康和铂类也是一线可选方案，但患者是标准方案OS通常是在9~11个月。

表1：PD-L1抑制剂治疗ES-SCLC数据汇总

IMpower133研究是ES-SCLC在一线标准化疗的基础上，治疗的里程碑是阿替利珠单抗和中位数OS（mOS）延长2个月，达到12个月.三个月，成为第一个OS获益的III2020年临床试验。ASCO会上，公布CASPIAN研究的最终OS结果，杜伐利单抗联合化疗mOS为12.九个月。需要注意的是，这两项研究的对照组都采用了基于泊苷的对照组/顺铂方案；不同的是，IMpower四个周期化疗用于133研究的两组，CASPIAN在研究中，实验组的化疗是四个周期，而对照组的化疗是六个周期。虽然这两个研究对照组的化疗周期不同，但对照组获得的化疗周期不同mOS分别为10.3和10.5个月。结合两项PD-帕博利珠单抗抑制剂的临床试验KEYNOTE-604和纳武利II期试验ECOG-ACRIN EA5161，对照组mOS分别为9.7个月和9.3个月；以上数据提示我们，ES-SCLC标准化疗的生存时间参考值约为9~11个月。

再来看IMpower133和CASPIAN研究结合了4周期化疗PD-L1单抗实验组，在这两个研究中PFS和OS数据非常一致，PFS分别为5.2和5.1个月，OS分别为12.3和12.九个月。这些充分说明了IMpower133和CASPIAN研究人群特征的一致性、研究质量的可靠性、疗效的相似性。

近期《Lancet Oncol》阿得贝利单抗CAPSTONE-1.根据研究结果，这项研究的两组使用了六个周期的化疗，而这两组使用了六个周期的化疗mPFS分别为5.8 vs 5.6个月，结合IMpower133和CASPIAN实验组4周期化疗PFS因此，与6周期化疗的对照组相比，阿得贝利单抗似乎是基于6周期化疗的PFS延伸的贡献非常有限。尽管研究也取得了成功OS受益，但其对照组mOS达到12.八个月，也就是说和IMpower133和CASPIAN研究治疗组mOS相似，这一结果在业内引发了热议。

CAPSTONE-1研究OS结果.图片来源：Lancet Oncol. 2022; S1470-2045(22)00224-8.

根据目前披露的数据，CAPSTONE-1、年龄≥65岁的人比例较低(33%)，脑转移的病例只有2%，远低于现实世界和IMpower133（~8.5%）和CASPIAN大约10%的脑转移率在研究(10%)中。考虑到在这项研究中，两组患者中近三分之一的患者在后续治疗中选择了安罗替尼，而安罗替尼在ES-SCLC三条线和以后的线可以延长2.4个月的OS，这些因素无疑与两组患者有关OS与历史数据和同类研究相比，数据与历史数据相关。

CAPSTONE-1研究两组OS曲线向右移动的现象和三年前CameL研究非常相似。Instead of pushing the curve to the right side,we should lift up the end of the tail，再次引用这句话与大家分享。

But without using steroids,at least in IO

斯鲁利单抗ASTRUM-005研究，研究设计是一个亮点

理论上，PD-1和PD-L抑制剂并不完全相同。PD-L1主要表达在肿瘤细胞表面，而肿瘤细胞表面主要表达PD-1主要在T细胞表达。业内普遍认为，基于现有的临床数据，PD-1抑制剂在NSCLC表现更好，而且在SCLC中不理想。PD-斯鲁利单抗抑制剂ASTRUM-005研究结果的公布，让这次讨论再次掀起波澜。结果表明，全球人口对照组mOS为10.斯鲁利单抗联合化疗组9个月mOS为15.38个月，单从数字上看，超过其他同类产品。当然，分析临床研究结果并不是那么简单。

表2：PD-1抑制剂治疗ES-SCLC数据汇总

之前已经详细讨论过对照组OS生存时间问题。ASTRUM-005研究，对照组mOS为10.9个月，基本相当于类似的研究。这项研究中最值得讨论的一点是它的研究设计。在免疫治疗组，患者接受斯鲁利单抗联合治疗EC方案一线治疗(依赖于4个周期的泊苷卡铂)，使用斯鲁利单抗直到疾病进展（PD）。PD之后，患者可以选择分组，或者继续使用斯鲁利单抗联合二线化疗，直到再次使用PD或临床不再受益，即免疫跨线治疗。

目前，由于缺乏相关的循证证据，NCCN和CSCO小细胞肺癌指南不推荐PD-1/PD-L跨线治疗1抑制剂。但随之而来PD-1/PD-L抑制剂在各种癌症中的实际应用增加，SCLC可以跨线使用吗？没有盖棺定论。

以NSCLC以阿替利珠单抗为例，OAK在研究中，阿替利珠单抗将被使用PD患者分为三组:1。继续使用阿替利珠单抗；2.接受其他抗肿瘤治疗；3.不接受其他抗肿瘤治疗。结果显示，三组患者有12个月的时间OS分别为53%、40%和9%；18个月OS这一比例分别为37%、20%和9%。对于肿瘤减少明显的一线免疫治疗患者，更容易受益于跨线免疫治疗。目前认为，PD-L1和TMB表达不能准确预测免疫治疗的疗效。因此，迫切需要解决的问题是找到合适的标记物，筛选出最有可能继续从免疫治疗中受益的患者。

OAK研究中的阿替利珠单抗臂：继续使用阿替利珠单抗，接受其他抗肿瘤治疗，不再接受抗肿瘤治疗组的患者OS.图片来源：J Thorac Oncol.2000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000019000001900000000000000000000000000000000000000000000000000000000000100010000000010000000001000010000000000000001000000010000000001010100000000.

回到最初的讨论，因为ASTRUM-在005的研究和设计中，允许患者继续接受二线免疫治疗，有些患者可能会从跨线免疫治疗中受益，这也可能会产生影响OS最终结果的重要因素。

SCLC探索免疫，探索远未结束

SCLC一线免疫治疗后的耐药性也是临床上的一个难点。它不仅是肿瘤对抗免疫系统的一个简单过程，而且是肿瘤细胞、免疫微环境、宿主因素等相互作用的结果。因此，在免疫治疗后PD为了制定后续治疗策略，患者需要对患者进行个性化评估。

除了根据免疫检查点的抑制剂调整联合化疗药物外，还可以考虑局部治疗(放疗、介入治疗)。除了通过伤害DNA对于肿瘤细胞的死亡，放射治疗还可以促进新肿瘤抗原的产生，调节免疫检查点的配体表达，显示远程效应等。抗血管生成药物可促进血管正常化，帮助免疫作用细胞渗入肿瘤，降低免疫抑制细胞活性。所有这些都可以与免疫治疗一起工作。目前，安罗替尼已在中国获得批准SCLC三线及以上治疗，安罗替尼PD-L1抑制剂ES-SCLC的III期试验，卡利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗II临床试验也在进行中，SCLC治疗需求远未得到满足。同时，也期待着更多基础研究的完善，为临床用药提供指导。