自19世纪以来，由于基因工程技术障碍和安全问题，病毒基因工程技术障碍和安全问题，直到过去20年才取得了巨大进展。目前，病毒作为肿瘤治疗的主要方法是基因治疗病毒载体（viralvectors for gene therapy）和溶瘤病毒（oncolytic viruses，OVs）。病毒载体和基因治疗OVs 的主要区别在于，在基因治疗病毒载体中使用的病毒是非复制性病毒，而在基因治疗载体中使用的病毒是非复制性病毒，而在基因治疗载体中使用的病毒是非复制性病毒，而在基因治疗载体中使用的病毒是非复制性病毒，而在基因治疗载体中使用的病毒是非复制性病毒，而在基因治疗载体中使用的病毒是非复制性病毒，OVs使用的载体是具有复制能力的病毒。

OVs 是一种可以选择性感染和杀死肿瘤细胞而不损害正常细胞的病毒。它们通常具有良好的肿瘤溶解效果和靶向性. OVs感染肿瘤细胞后，可在宿主细胞中复制。释放的后代病毒可以继续感染周围的肿瘤细胞，激活局部或全身的抗肿瘤免疫效应，改变肿瘤的微观环境，进一步改善抗肿瘤效应。天然肿瘤溶解病毒有一定的局限性，存在安全性不一致或刺激身体产生肿瘤免疫能力不强等缺点。为了克服上述缺点，肿瘤溶解病毒载体应运而生：经过基因修饰不仅保留了肿瘤溶解病毒杀灭肿瘤细胞的能力，而且增强了其激活免疫反应的疗效。

从非基因编辑型到基因编辑型，OVs 包含多种类型和特征。根据病毒基因组核苷酸的不同类型，OVs可以分为两种载体DNA病毒载体和RNA病毒载体。DNA单纯疱疹病毒主要用于病毒（HSV）、腺病毒（AdV）、牛痘病毒（VV）和细小病毒H1（parvovirus H1）为主；RNA 病毒主要是呼肠孤病毒（RV）、柯萨奇病毒（CV）、脊髓灰质炎病毒（PV）、麻疹病毒（MV）、NDV水泡性口炎病毒（VSV）为主。

一、最新的研究进展

1、目前全球共有5款产品获批上市，预计未来将达到100亿美元以上的市场。

2.根据头豹研究院的数据，中国溶瘤病毒药物的市场规模将达到16.2%的年复合增长率继续保持增长，到2024年，市场规模有望上升到14.3亿元。

3、根据研究目标的数量，依次是IL-12、GM-CSF、PD1、IL-15、PDL1、CD、CD19、CTLA4、NIS等。

4、在研究企业，其中Icell Kealex Therapeutics（10）、Cell Genesys（7）、Virogin Biotech（6）、PsiOxusTherapeutics（5）、Transgene（5）、Jennerex(4)大量研发溶瘤病毒；此外，国内企业亦诺微、合生基因、上海医药、若泰医药、康万达医药、赛百诺、乐普生物、天士力、复诺健也在这一领域布局。

5、目前处于临床研究阶段的药物统计如下：

二、介绍重点药物

在全球获批的五种溶瘤病毒中，包括小核糖核酸病毒Rigvir，批准在拉脱维亚治疗黑色素瘤；其次，分别于2004年和2005年获得批准(重组人)P53腺病毒注射液)和重组人5型腺病毒被批准用于治疗实体肿瘤，如肝细胞癌、鼻咽癌和胰腺癌；2015年，美国和欧洲批准talimogene laherparepvec（T-VEC）单纯疱疹病毒（HSV-1)，用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤。最后，2021年，日本批准了改良的单纯疱疹病毒teserpaturev，用于治疗脑癌，如胶质母细胞瘤。目前临床发展处于领先阶段的一些药物统计如下：

1、CG0070

CG0070是一种基因修饰的5型腺病毒（Ad5)，癌症选择性启动子被修改后包括E2F-和免疫细胞刺激因子GM-CSF选择性基因Rb在调节缺陷的肿瘤细胞中复制和分解肿瘤细胞。癌细胞的破裂会释放出肿瘤源性抗原并与病毒一起表达GM-CSF，从而刺激全身抗肿瘤免疫反应。CG0070为美国乐普生物CG Oncology引进并获得其在中国的产品开发权和全球供应权；除了中国，日本、韩国、台湾省等亚洲国家的权益来自中国Kissei Pharmaceutical获取。

2、Pelareorep

Pelareorep（AN1004)是阿诺医药Oncolytics Biotech通过激活人体自身免疫系统，选择性感染和破坏肿瘤细胞，引入未经基因修饰的非致病性呼肠孤病毒，可以克服中和抗体效应，用于治疗各种实体肿瘤和血液恶性肿瘤。Pelareorep它是一种全球研发进展迅速的溶瘤病毒产品，可通过静脉注射给药，用于治疗转移性乳腺癌II临床试验发现pelareorep与紫杉醇联合针对ER PR /HER2-乳腺癌患者总生存率翻倍(21).8月 vs. 10.八月)。用于治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的全球II期临床试验（BERIL-1)中位生存期高达10.2022年3月，Oncolytics Biotech宣布完成溶瘤病毒pelareorep 1/2期GOBLET转移性结直肠癌的研究（mCRC）三名患者队列安全评估。

3、pexastimogene devacirepvec

Pexastimogene devacirepvec （JX-594)是李氏大药厂从国外引进的一种基因工程牛痘病毒，其的TK 基因突变和人类插入GM-CSF 基因，增强抗肿瘤免疫反应。使用痤疮病毒的优点包括静脉输注的稳定性、强细胞毒性和经典活疫苗的安全性。此前，肝细胞癌中的药物III临床表现不佳，目前正在进行评估和评估cemiplimab联合治疗肾细胞癌的疗效。

4、纳欧莫洛基

纳欧莫洛基（GL-ONC1，Olvi-Vec）是由Genelux 公司开发，恒翼生物在中国大陆拥有开发权。它是一种溶瘤痘苗病毒，通过使用 3 编码β-半乳糖苷酶，β-葡萄糖醛酸酶和肾素荧光素酶/绿色荧光素酶/（RLuc-GFP）分别用病毒替换融合蛋白的表达盒TK、血凝素和 F145L基因。在头颈癌患者中进行的GL-ONC1的I静脉注射的临床显示GL-ONC这项研究还证明了病毒的安全性，结合标准化疗可以提高整体生存率。

5、OH2

OH2（BS001)是由滨会生物自主研发的全球首选Ⅱ单纯疱疹病毒（HSV2)溶瘤病毒候选药物作为载体，进入临床试验，临床资料显示，BS001在Ib/II黑色素瘤临床单药治疗客观缓解率（ORR）疾病控制率达到30%，（DCR）一年生存率达到50%，（OS）高达93%。此外，最新的结直肠癌临床数据显示，BS001结直肠癌患者注射液临床单药治疗客观缓解率已超过10%；BS001注射液联合PD-1.单抗治疗的客观缓解率达到18.2%。

展望

近年来，随着基因工程技术的发展，人们对病毒的基因功能和结构有了更深入的了解。优化病毒基因组的设计和操作，产生非致病性病毒，已成为肿瘤溶解病毒研究的方向，极大地促进了肿瘤溶解病毒治疗的进展。肿瘤溶解病毒与化疗或免疫治疗药物的联合治疗，甚至各种肿瘤溶解病毒药物的联合应用，可以更有效地控制肿瘤进展或治疗肿瘤，为肿瘤患者提供潜在的临床治疗选择。我们相信，随着肿瘤溶解病毒研究的深入，肿瘤溶解病毒疗法将在人类疾病的治疗中发挥更广泛、更深入的作用。

参考文献

[1]杨浩，张绍庚，杨鹏辉.免疫机制和临床研究进展[J/OL].1-16-16.

[2] Liu P,Wang Y,Wang Y,et al. Effects of oncolytic viruses andviral vectors on immunity in glioblastoma[J]. Gene therapy,2020: 1-12.

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