作者：弎

1952年，一名8岁男孩因反复肺炎感染和严重败血症被送往儿科医生欧格登·布鲁顿（Ogden Bruton）经生化结果分析，证明其血清中先天缺乏一种丙种免疫球蛋白，成为人类首次接触。BTK”。

40多年后，这种免疫缺陷的基因首次被分离，并被命名为布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase），缩写是BTK”。

2022年，百济神州BTK泽布替尼获FDA批准上市已经成为第一个当地开发的抗癌疗法，但其批准的适应症仅为成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

经过几十年的创新药物，无数因儿童患者而被发现的疾病，最终获批但往往局限于成人，令人尴尬。

日前，国家食品药品监督管理局综合司公开征求《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》（以下简称征求意见稿）的意见。其中，明确规定，批准上市的相关儿童新药和罕见病新药的市场垄断期不得超过12个月和7年。在引导和鼓励企业开发儿童药品和罕见病药品方面，再次迈出了非常实质性的一步。

然而，这并不是国家相关部门第一次发布鼓励文件。由于儿童新药与罕见病之间存在较强的相关性，大多数儿童新药在一定程度上属于罕见病范围。早在2015年722年，国家有关部委就多次出台鼓励儿童药品研发的激励政策，加快儿童专用药品优先审批，随后修订了《中华人民共和国药品管理法》，支持根据儿童生理特点开发儿童药品新品种、剂型和规格；2020年《药品注册管理办法》还提出了符合儿童生理特点的儿童药品新品种、剂型和规格，可申请优先审批程序；2021年，提出儿童药品专用目录。

可以说，儿童用药问题一直萦绕在国家有关部门的脑海中，其重要性日益提高。然而，即便如此，儿童药物研发的世界难题仍然客观存在。在政策、资本和技术的全面支持下，一个繁荣的成人创新药物市场与儿童药物缺乏医疗和药物形成了鲜明对比。

为什么？怎么做？成为无数医药企业最纠结的两个问题。

儿科新药现状不乐观

说到儿童用药，在大众认知范围内依靠破和猜是正常的。儿科不可否认的事实是，儿童专用药物少，适用剂型少，厂家少。

在儿科的整体情况下，儿童肿瘤药物的严重程度更高。数据显示，白血病是世界上每年诊断的儿童肿瘤患者中最常见的，约占所有病例的30%，约25%的脑和脊髓肿瘤，6%的神经母细胞瘤、肾细胞瘤和淋巴瘤。

从1995年开始，FDA在180多种被批准的癌症药物中，只有14种被批准用于儿童患者，26种已经在标签外使用(注:以许可证中未描述的方式使用)，只有3种药物被批准用于儿童。

但在我国，在所有上市批准药品中，只有3061个(194个成分)批准文号涉及儿科专用，占比甚至不到2%。相应的是2.771亿，占全国人口的近20%。

在创新药物的关键领域，无论是儿科整体还是肿瘤领域，情况都比我们想象的要严重得多。

儿科新药难在哪里？

儿童药物如此短缺的主要原因在于困难、研发时间长、临床研究风险高、原材料选择和质量控制要求高、招聘临床试验受试者困难、机构不足等诸多制约因素。

其中，最重要的是临床试验、市场和项目审批。

1.儿童药研发，难招。

儿童药物临床试验是指对任何儿童进行药物研究，以确认或揭示试验药物的作用、不良反应以及/或试验药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄，以确定试验药物在儿童中的安全性和有效性。

根据有关规定，儿童药物临床试验必须遵循伤害最小、风险最小的基本原则，只有在利大于弊的情况下才能进行。此外，在实验过程中，有比普通临床试验更严格的理论和科学审查。除非是已经上市多年并具有准确临床评价的药物，或在充分证明儿童和成人代谢性质无差异的药物，否则即使是实力雄厚的头部制药企业也难以实施。

例如，在儿科新药的研发过程中，只有理论水平足以阻止大多数制药企业。想象一下，如果不是孤儿病或一些必须死亡的疾病，有多少父母愿意让他们的孩子成为临床对象？有多少人选择走一条未知的道路，因为他们放弃了相对保守但安全的全的治疗方法。此外，即使一些重大疾病已经成功进行了临床试验，一个小的对照组安慰剂的使用问题已经成为终止整个临床试验的导火索，儿童负担不起。

所以，既然儿童不能成为临床试验的对象，那么直接用成人试验数据代替是否可行？

答案是不，最好的例子就是1956年前后氯霉素引起的灰婴综合征死亡。因为儿童的器官相对于成人不成熟，所以在体内PK PD与成年人不同的是，即使是对减剂量药物的反应也可能与成年人不同，不做临床试验等于用所有儿童的生命来赌博。

因此，在各种困难因素的共同作用下，出现了如此畸形的儿药研发场景。

根据儿童临床试验的具体数据，722相关药物临床试验中包含儿童受试者的临床试验为129项，占比为8.8%；但仅在儿童群体中进行的新药临床试验有33项，占新药临床试验总数的比例2.2%。而722到目前为止，儿童登记入组的临床研究也不超过100项，甚至不新冠疫苗的临床试验在几年内的数量还要少。

此外，除临床试验困难外，临床试验结果偏差引起的儿童无法表达、身体症状感知不能清晰量化等问题；实际上，在儿科上市前进行临床试验的医疗机构不足（在28532家临床试验机构认可的专业中，有918个儿童专业，约占儿童专业的918个，约占儿童专业的918个3.2%)等问题加剧了儿药临床试验的难度。

2.儿童药研发，难在立项。

根据医疗保险局现行的集中采购规则，儿童药物的临床需求和分类难以区分，这也是在相关药物项目审批过程中难以获得优势的问题之一。例如，临床儿童的家庭成员通常关心药物依从性问题，制造商通过改变口味，但剂型与原研究没有什么不同，很难得到医疗保险局的认可。

在CDE20212000年发布的《儿童化学药物改良新药临床试验技术指导原则（试行）》也提出：改变口味、改变包装规格、改变溶剂或改变某些药物制剂的特性通常难以满足明显临床优势的要求，但由于其具有明确的临床价值，鼓励企业关注儿童改良新药的研发，同时优化制剂的特点。

也就是说，对于儿童药品的项目来说，通过改变口味和包装规格来改善是不可行的，也许优势不明显，更不用说满足了CDE临床优势不容易，但也满足了医疗保险局的差异化，也在很大程度上打击了制造商对临床儿童药物迭代升级的热情，使儿童药物的比例严重不足。

3.儿童药研发，难在市场

或许，曾经有人告诉你，儿药市场在未来将是一个新的蓝海市场，但事实是儿药市场始终是一个小众市场。

首先，我们应该了解，目前的儿童药物，无论是在医院之外还是在医院内部，除了罕见疾病和重大疾病外，大多数药物类型都是中成药，然后去除呼吸系统呼吸系统和消化系统等常见疾病的儿童药物。事实上，留给参与者的药品市场并不大。纵观世界各地跨国制药企业的龙头企业，更不用说那些专门从事儿童药物的人了，甚至在研发管道中也很少涉及儿童药物领域。即使儿童药物涉及更多的强生，其2021年的收入也不超过7%（无法计算适应症扩展到儿童药物）。

其次，由于儿科不同于内科和外科的特点，儿科医药领域更像是大多数制药企业的一个新领域。销售、市场培育等诸多因素都是空白。看起来很热闹，但有很多观众。

最后，除了生长激素等个别产品外，即使具有科学研究和临床意义，具有创新属性的儿童药物领域的大型单一产品在市场上似乎也不那么容易脱颖而出。就性价比而言，它远远低于成人药物使用领域。

缺乏医疗和药物的主要吸引力仍然集中在白血病、儿童肿瘤和其他罕见疾病的研发上。然而，并不是每个企业都有能力参与这一空白领域的新药研究。

此外，即使产品推出，市场的推广阻力也比其他领域更大。儿科不同于内科和外科的特点也导致儿科医药领域更像是大多数制药企业的一个新领域。销售、市场培育等方面基本从零开始。在儿科领域，除了生长激素等个别产品外，大型单一产品的概率不大，性价比明显不足。

真实数据、数据外推或

希望的儿科药物临床试验

◆真实世界数据

基于临床试验的实际问题，业内人士指出，对于一些在国外上市、在中国未上市的药品，通过真实世界数据研究作为案例收集，加快国内上市进度可以在一定程度上增强儿童药物和新药的发展优势。

毕竟，在短时间内在中国儿童药物领域生产多种原创新药显然是不现实的，儿童药物新药的概率相当于罕见疾病新药。如果一直要求原有的研发模式，不仅大部分都没有实施的希望，而且性价比太低。

假如能够有效地控制真实数据的质量，合理地分析影响药效的许多变量，无疑会有很大的希望让国内儿药新药的普及程度大大提高。

◆ 数据外推

数据外推通常是指通过科学的研究方法，将已知群体的研究信息和结论扩展到未知群体（目标群体），以减少未知群体中不必要的研究。CDE涉及的数据外推是将已知的中国成年人的研究信息和结论扩展到儿科人口。

图片来源:美国食品药品监督管理局中心截图

当然，指导原则也指出，作为临床研究的一种形式，数据外推也需要遵循临床研究的一般原则和支持药物注册和监管决策的儿童临床研究的特殊考虑。

12儿科新药展示未来

去年，中国第一款儿童专用祛痰喷雾剂被批准上市，儿童呼吸道合胞病毒感染药物BC0335颗粒临床试验已暂停，近年来，在政策频频出现的情况下，儿药领域的审批和临床试验都保持了良好的增长势头。

据《人民日报》健康客户端不完全统计，目前国内已有40多种儿科新药多种儿科新药，其中12种是一类新药。

其中，除恒瑞海曲泊帕乙醇胺片和天景生物外的一类新药TJ101注射液和上海爱科百发AK0529三种肠溶胶囊产品进入III在临床实践中，大多数其他制药公司仍处于临床早期阶段，化学药物主要涵盖抗肿瘤、抗感染、神经系统等领域，主要应用于急性疾病、严重疾病；生物药物仍集中于生长激素缺乏，治疗儿童生产缓慢；中国专利药物主要用于呼吸系统。

至少目前，在各种创新药物严重内卷的今天，儿童药物的临床需求在很大程度上仍然对大型制药企业更具吸引力。与保险儿童改良新药或仿制药相比，在当前采购量不明的总体环境下，率先配合国家政策开发儿科新药，也可以让制药企业在以后的竞争过程中掌握一定的优势地位。预计在后期，一些龙头企业将继续尝试进入儿童药物市场，这既是一种趋势，也是一种无奈。

专家表示，如果制药公司能够探索世界上第一种在罕见的儿童肿瘤上发现新的适应症的药物，那么它将更有商业价值。对于今天的儿科新药来说，头部制药公司通过感受石头是必要的阶段。只有在他们探索了一套模板后，其余的才能跟上，这个领域才能繁荣起来。