嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞)疗法是一种以患者自身免疫细胞为靶点的细胞免疫疗法，直接用于对抗癌细胞。与传统药物不同，嵌合抗原受体T细胞是一种活性药物CAR-T细胞免疫疗法已经成为人类对抗癌症的希望，尤其是在治疗血液肿瘤方面。然而，人们对输注细胞的长期潜力和克隆稳定性知之甚少。

2010年，两名血癌患者在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院接受了这项工作CAR-T细胞疗法临床试验成为第一批参与者，当年癌症完全缓解。10年后，2022年2月2日，该研究机构的研究人员出现在国际知名期刊上Nature题为上发表Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4 CAR T cells研究结果(图1)显示，CAR-T输注患者身体10年后仍能检测到细胞。输注的。CAR-T随着时间的推移，细胞发生了进化，两个病人的身体都高度激活CD 细胞群，并占据主导地位，继续表现出肿瘤细胞的杀伤特性。这是慢性淋巴细胞白血病记录的最长时间CAR-T细胞疗法。

图1 研究成果(图源:Nature）

两名患者在CAR-T经过10多年的细胞治疗，细胞治疗仍处于缓解状态，血病的迹象。流式细胞仪可以在跨时间点检测到流式细胞仪CAR-T细胞，定量 PCR 证实两名患者存在于所有时间点CTL019（靶点为CD19的CAR-T细胞)。最近两名患者的血液测试显示，10年后两名患者的血液仍能检测到CTL019细胞(图2)分别占全部T细胞的0.8%和0.1%，而CD19 的B细胞和CLL细胞一直处于未检测或高度抑制状态(小于1%)。

为了探究CAR-T通过对细胞扩张的克隆性质的分选，研究人员CAR-T 细胞，对T细胞受体（TCR）β链库进行深度测序（TCR-seq）以及慢性病毒载体的整合点（LVIS）分析。TCR-seq揭示病人1在2.3个月和1.四年之间的克隆变化。患者2的克隆组成在前两年逐渐变化，总体上更加稳定。LVIS数据显示基本和TCR-seq在数据中观察到的克隆变化是一致的。

研究人员通过使用质谱流细胞技术，开发了一种由40种抗体组成的试板（CyTOF）在多个时间点进行分析CAR-T细胞表型(图3)。数据显示，患者1正在接受。CAR-T治疗后的第一个细胞.8个月，CD8 细胞占CAR-T细胞的29.3%，后续时间点按比例减少。CD4 细胞在第1.4年占CAR-T 细胞的97.5%，第3.4年到9.三年(最迟时间点)甚至超过99年.6%，患者2呈现相似趋势。研究人员进一步研究发现，在两名患者中，CAR-T细胞治疗反应主要分为两个阶段：CD8 T细胞和CD4- CD8- Helioshi CAR-T以细胞为代表的初始反应阶段，以及具有增殖和溶解细胞功能的初始反应阶段CD4 CAR-T细胞表型的长期缓解期。

通过一系列相关实验，研究人员发现两名患者都有高度活化的 CD4 群体占据后期时间点CAR-T细胞群的主导地位。这一变化体现在这一变化上。CAR-T在细胞克隆的稳定性方面，克隆谱系以少数克隆为主。单细胞分析显示，这些长期存在的单细胞分析显示，CD4 CAR-T细胞在不断激活和增殖的同时表现出毒性特征。

作为本研究的作者之一，CAR-T之父Carl June在接下来的10年里，还可以检测到输注可以杀死癌细胞CAR-T 细胞，这是非常令人兴奋的！我们可以得出结论，CAR-T 细胞疗法确实可以治愈白血病患者。总之，本研究详细探讨了基于两名患者体内的两名患者。CD19靶点的CAR-T细胞的细胞变化、功能和分子特征。这些发现有助于研究人员了解抗癌反应和白血病长期缓解CAR -T细胞特征为患者疾病的长期缓解提供了理论支持。

国内CAR-T治疗现状

目前全球有7款车型CAR-T该疗法已获批上市，其中国外5款，国内2款（表1）。2021年是我国正式启动细胞免疫治疗的第一年，6月份首款CAR-T疗法-阿基仑赛注射液；9月3日，迎来了第二款获批的。CAR-T产品-瑞基奥伦赛注射液，这也是中国第一款1类生物产品CAR-T产品。随着这两种注射液在中国获批上市，癌症免疫治疗领域迅速掀起了一阵CAR-T热”。

表1 全球获批CAR-T疗法产品

数据来源：Insight数据库｜制表：生物探索编辑团队

在热潮下，针对CAR-T细胞疗法的研究仍在增加热量。除了上市的阿基仑赛和瑞基奥仑赛，还有近40款车型CAR-T疗法正在开发中(表2)。其中，诺华的。CTL-019已进入中国III合源生物、南京传奇、科济生物等企业也进入临床试验II期。统计发现，这些药物的靶点主要布局在于CD19上，其次是 BCMA。

当然CAR-T治疗虽然火了，但也有其突破的局限性。目前上市的。CAR-T细胞产品都是针对的B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等血液肿瘤，在实体瘤中，CAR-T细胞治疗的应用仍然非常有限，临床试验大多以失败告终。如何将这种有前途的技术应用于实体瘤的治疗，仍然存在许多无法解决的问题，需要科学家来克服。

阿基仑赛注射液上市后现状

阿基仑赛注射液在中国的批准上市给癌症患者带来了希望。据报道，6月30日，上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长赵维利及其团队在该药物上市一周后为患者陈阿姨开展了活动CAR-T治疗。病人也成为全国首例接受治疗的病人。CAR-T治疗病人。经过两个月的治疗，陈阿姨的症状完全缓解，8月26日出院回家休息。据复星国际联合会报道CEO陈启宇说，一旦消息传出，一些不知道真相的癌症患者蜂拥到瑞金医院，这也给医院带来了一些困惑。

CAR-T治疗不是万能的抗癌药物。武汉大学人民医院东医院肿瘤科副主任张必成说，目前在中国上市的肿瘤科副主任张必成说，目前在中国上市。CAR-T产品不适合所有肿瘤患者，适应症范围仅针对血液肿瘤，在肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌等实体肿瘤领域，CAR-T这些患者在临床实践中还没有得到成功的应用。同时，它也有一定的副作用，医生团队也需要有非常丰富的治疗经验。此外，根据复星凯特的官方网站，易凯达的最佳总缓解率（ORR）达到79.2%，相关数据显示客观缓解率83%，完全缓解率58%，4年总生存率44%。

目前，该疗法已在上海、江苏、湖北、浙江、广东、北京等省市开出首批处方。CAR-T细胞疗法的出现已被适应症患者视为救命稻草。但120万元的价格也成为了一个很高的门槛。在全球范围内，美国同类药物的价格为37.3万至43万美元，折合人民币约240万-300万元。

为实现企业利润和综合效益最大化，目前国内十余家企业正在开展CAR-T在相关的临床实验中，复星凯特需要利用其他对手来平衡成本。中国淋巴瘤的发病率（约为 6）.虽然68/10万人)呈逐年上升趋势，但应用程序却在逐年上升CAR-T患者多为难治性或复发性患者B淋巴细胞瘤患者，其数量有限，为了实现收益，制药公司也不得不使定价趋于高位。

专家表示，未来无论是国家监管还是市场竞争，CAR-T价格会下降，但受技术成本限制，短期内价格仍会居高不下，但随着价格的下降，CAR-T治疗的研究不断深入，以便CAR-T细胞疗法有望实现平民化。

(原文删除)