文丨头飞雪

2月初的OADC会议，人气仍没有下降，仍然是该行业讨论最多的话题。这次会议引起了创新药业界的全民关注，堪比冬奥会和春节晚会。事实上，这是当前行业情绪的反映。自去年以来，中国的创新药物已经进入了一个新的十字路口。我们似乎都明白，国际化是突破内部卷曲的唯一途径，但它仍然感到困惑和困惑，并一直在寻找突破的方向。

医疗实践：中国创新药企新课题

从这次会议的内容来看，我更关心的是，FDA很多地方都提到了医疗实践（Medical Practice）这个概念，其实经常被忽视，但也是非常重要的内容。

在过去许多国内公司的概念中，创新药物申报应该是试卷，标准试卷应该有相同的答案，其他人回答分数，我写了类似的答案，你应该批准我的药，事实上，这种理解并不准确。这一次我们应该能够感觉到，是的FDA就此而言，虽然法律法规是一套白纸黑字（当然也会动态调整），但每个不同的创新药物项目都有不同的医疗实践，甚至同一项目在中美的医疗实践也不同。FDA创新药物申报可能更类似于未知领域的科研探索：这个领域现在面临的临床问题是什么，你的项目是否解决了这个问题？

其实这次ODAC会议，FDA各种反馈深厚临床背景和多年国际临床经验的创新药团队来说，各种反馈和逻辑应该并不陌生或意外。FDA会议上的态度也再次反映了其多年来实践的临床研究理念。

创新药物研发，特别是临床试验，不是简单的监督白纸黑字回答试卷，不能持有60点碰撞线的侥幸心理。不同国家和地区的医疗实践完全不同，与患者状况、经济发展等情况有关。总的来说，美国的医疗实践高于中国目前的医疗实践标准。这意味着Biotech满足美国FDA认可的医疗实践标准更具挑战性。当然，这是一个更被认可的国际水平。中国的医疗实践相对较低，但你可以看到，其他人也可以看到。大家都想摘低挂的水果，自然卷起来，市场这么大，价格还在下降。如果你不卷起来，你必须挑战更困难的问题，这样你就有机会摘更丰富的水果。

内卷驱动国际化:以往逻辑已经失效

国内很多创新药物的靶点和轨道，不用说内卷的情况。我们之所以还在努力继续卷起头皮，只有几个逻辑:要么拼速度，我可能先冲出来；要么拼成本，我敢降价，可以代替进口；当然，还有一种是冲动IPO。很难说这些逻辑在中国还有多少机会，但如果你想进入国际化，尤其是面对它们，FDA，显然不可能奏效。

当然，同一靶点、同一机制的药物不是不能开发的，跨国制药公司也跟随靶点，更不用说跟随靶点了，更不用说PD-1，即使是CDK4/6、BTK、MEK、BRAF等待这些的追随者并不少见。挑战是同一个目标是同一个适应症应用场景，大概率需要在临床实践中真正表现出明显的利益优势，而不是拼凑一个小于0.05的P Value，特别是竞争对手已获批上市并成为SOC在背景下。这样的分子可能需要在临床实践前在各个方面都比竞争对手表现出碾压优势。fast follow，临床前比较有这样的优势吗？如果你真的相信，你敢在临床实践中比较并做出来吗？这些都是挑战。

如果没有信心粉碎同一目标的竞争对手，当然也不是没有机会，也就是说，我们真的需要找到差异化的临床需求定位。这意味着无论是跟随目标还是新目标，MOA或者药物组合，都需要从真正不满足的临床需求入手，而不是跟随，MNC现有的发展路径。这就要求我们的创新制药企业对国际主流（特别是美国）相关疾病的医疗实践有足够深入的了解，包括治疗模式、患者基线、解决临床问题的逻辑等。

许多朋友担心FDA对PD-1的规模，未来是否也将反映在其他在美国临床实践和申报的中国创新药物上。我个人认为，概率不是一刀切的。至少对于罕见病等药物可及性较低的疾病，FDA仍然有很多机会把枪口抬高一英寸。药物治疗领域越迫切，相对容忍度越高，中美监管的大逻辑仍然相互关联。但如果这是一个竞争激烈的目标和适应症，挑战就会大得多。

FIC国际临床：是的Development，更是Research

随着创新药物的国际化发展，美国的临床试验从来都不是中国临床试验的简单复制或推送。同样的创新分子可能是中国和美国最合适的癌症，甚至是完全不同的共享组合。这就要求国内公司对相关目标进行评估MOA通过外部和内部研究充分积累不同癌症，需要准确判断中美不同的医疗实践、患者状况等方面，包括各个阶段FDA反复沟通。这些都来自于团队多年积累和深入思考创新药物的临床研究，特别是全球国际标准的临床试验。

如果国内创新药真的想走向世界，《中美双报》的临床研究不能只是表面态度，也不能为了给投资者讲故事而去美国做临床研究。许多国内创新药物的临床设计来自复制或微调国外同一靶点药物的临床设计。但是，如果你去美国做临床实践，这些可以让你复制的同一靶点药物的临床计划很可能不再满足美国临床医学实践的现状。中国过去理解First in Class，只觉得靶点是新的，分子是新的，其实这并不全面。可以被接受。FDA认可的FIC，临床研究的许多方面也是新的探索，如当前的临床研究SOC，比如末线患者的治疗经历，比如相关靶点机制的最新研究发现，都需要用科学研究的思维来进行。用国内风险投资流行的说法，FIC临床试验，必须是在无人区探索。

我们可能需要对创新药物的临床研究有更深入的了解。过去，无论是创新制药公司的项目，还是基金投资决策，我们都更加关注候选人临床前各种比较中的优势参数。大多数时候，我们认为候选人已经确定了，命运基本上已经确定了。对于后续的临床研究，虽然我意识到投资很高，也很困难，但我觉得这个过程只是Development，只是验证，好不好就是赌一把。这些认知其实并不准确。

现在我们应该更明白，创新药临床试验不仅仅是Development，更是Research，就像药物发现一样，它包含了许多未知的探索。同一候选人从方案设计到临床操作的细微差异可能对进展和最终结果产生巨大影响。

下一步突破在哪里？

中国创新药物的下一步需要Biotech团队对临床研究和中美医学实践有了更深入的了解，了解临床需求在哪里，哪些临床前模型验证更具临床相关性，哪些临床前模数据可能有哪些适应症更有机会获得First in human经过临床数据，我们知道回顾实验室，探索哪些实验研究，以及如何根据这些结果进一步优化后续后续的临床计划。未来，投资机构应更加关注创新制药企业的价值判断，特别是评价希望进入国际创新制药企业的潜在能力，包括管理和执行团队从项目决策、方案制定到执行经营，而不仅仅是看看是否有明星CMO。

在过去的两年里，出现了许多药物发现的创新技术和治疗方法，这当然是一件好事，但这些新的探索仍然需要澄清未来的临床场景，以及验证过程是否真的与临床场景有关。例如，我遇到了一家公司开发的靶向胰腺癌信号通道的候选人，他说候选化合物组织分布良好，胰腺比正常组织丰富8倍，但数据来源是一个健康的大鼠模型。这显然很难对实际纤维化程度严重的胰腺癌做出反应。

在过去的十年里，就国内创新药品企业的能力而言，有几次具有里程碑意义的突破。2011年，贝达获得埃克替尼批准，这是中国创新药物首次生产me too；2015年百济神州和黄埔纳斯达克IPO，这是中国首次有研发型药企登陆资本市场；2019年，泽布替尼在美国登陆资本市场；FDA获批上市。这些突破在当时引发了行业外资大规模进入中国创新药的热潮。当前行业混乱，可能是需要标志性突破的关键节点。

理想情况下，这个节点应该是中国创新药，针对影响大、患者多、治疗手段有限、效果差的适应症，在中美同步实施临床，取得成功。只要关键的临床数据得到公认的显著优势，即使它还没有最终获得FDA批准后，该行业的繁荣很可能会再次出现。泽布替尼之前的美国批准当然是一个重要的标志，但批准适应症的目标群体仍然相对有限。未来真正的突破标志应该出现在中国针对实体肿瘤开发的创新药物中。