写文：小时光

51月14日，上海惠和生物三特异性抗体CC312的IND申请获FDA默示许可是我国第一个进入临床研发阶段的基础CD28三特异性抗体刺激信号。

近年来，双特异性抗体、三特异性抗体和多特异性抗体已成为抗体领域的新星。在双重抗体研发取得突破的同时，三种抗体和多重抗体的研发也已经开始。那么，目前三种特异性抗体的发展情况如何呢？国内企业的布局是什么？未来的前景是什么？关于这些问题，药都带你一个接一个地解决。

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三特异抗体是什么？

单克隆抗体是肿瘤免疫治疗中最早广泛使用的单克隆抗体。它是一种单克隆抗体，只能的单克隆抗体。然而，由于肿瘤的复杂发病机制，单克隆抗体远远不能满足治疗需要。随后，双特异性抗体出现在人们的视野中。这些抗体有两个特异性抗原结合点，一端可以与靶细胞（如癌细胞）表面的抗原结合，另一端可以与功能细胞结合T细胞表面的特异性受体组合可以招募和激活功能性细胞来杀死癌细胞，这在肿瘤治疗中起着非常重要的作用。然而，双特异性抗体仍然有局限性，如半衰期短和记忆细胞分化不足。

现在，比双特异性抗体多一个特异性抗原结合点的三种特异性抗体开始逐渐出现。三种特异性抗体具有三个特异性抗原结合点，可与靶细胞和功能细胞同时结合T细胞)相互作用，然后增强对靶细胞的杀伤力。与单克隆抗体相比，三种抗体增加了两种特异性抗原的结合点，有利于将药物重定向于局部肿瘤，增加结合特异性，提高药物靶向肿瘤细胞的准确性，降低脱靶毒性。

图1. 三特异抗体作用机制，来源：参考1

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三种特异抗体的发展

说到三种特异性抗体，我不得不提到赛诺菲，这是三种抗体研发的领导者。目前已有三种特异性抗体产品进入临床试验I分别是：

SAR441236（靶向CD4bs，V1V2多糖位和MPER表位）；

SAR442257（靶向CD3/CD28/CD38）；

SAR443216（靶向CD3/CD28/HER2）。

诺菲开发的三个特异性T除和CD3受体组合还携带共同刺激受体CD28蛋白质域的组合同时被激活CD28激活后可以促进信号通路TT细胞记忆SAR442257是一款靶向CD38三种特异性抗体。它在体外试验中表现出比例CD38高单克隆抗体1000~10000骨髓瘤细胞杀伤活性的倍。目前，这三种特异性抗体已进入临床试验阶段，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）非经典霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。除SAR442257此外，另外两个三抗已经进入I临床试验阶段。

除了赛诺菲，诺华和罗氏也是这条赛道的先行者。基石药业和嘉禾生物在中国处于领先地位。让我们详细梳理一下国内赛道。

Numab/基石药业——NM21-1480

NM21-1480（又称CS2006）基石药业从合作伙伴Numab Therapeutics引进的三特异抗体。它的靶向抗体。PD-L1、4-1BB和人血清蛋白（HSA），它是Numab基于其独特性的公司λcap?技术和MATCH?平台设计研发。根据其分子设计，NM21-1480只有配体位于肿瘤细胞表面的免疫检查点PD-L1在这种情况下，免疫共同刺激受体可以有条件地诱导4-1BB，激活抗癌T可以避免使用传统的细胞4-1BB在激动剂抗体中观察到的肝毒性。

同时，NM21-1480具有对PD-L1超高亲和力，可以使肿瘤局部PD-L1和4-1BB最大限度地发挥双重作用的潜力，给患者带来更广泛、更持久的治疗缓解，同时避免全身毒性。此外，通过组合HSA可延长NM21-1480半衰期，为患者提供给药频率。NM21-1480有望对有PD-L1广谱肿瘤的表达类型是有效的，可以克服PD-1/PD-L1抗体的原发性和继发性耐药性。其临床前研究数据已于2022年成为美国癌症研究协会（AACR）宣布年会。

结果显示，NM21-1480单药疗法在冷热肿瘤模型中有疗效，可以促进肿瘤内部CD8记忆T细胞形成；根据药代动力学/药效学模型的数据，优化了亲和力NM21-1480，可以在较宽的剂量范围内同时达到最佳PD-L1抑制与4-1BB激活有利于临床剂量的选择。

目前，NM21-1480美国第一次人体试验剂量增加的研究正在进行中。它已在中国台湾成功进入该组织。中国大陆的临床试验申请也已获得中国国家药品监督管理局的许可。

嘉和生物——GB263T

2022年3月29日，嘉和生物GB263T申报临床，这是一个靶向的EGFR/cMET/cMET三种特异抗体。作为目标抗体。EGFR和两个不同cMet三特异性抗体表位，GB263T拥有两个Fab结合EGFR。其Fc片段突变，增强Fc功能。GB263T高度差异化的设计显示了多种作用机制，可以同时抑制原发性和继发性EGFR突变及cMet信号通路。体外研究和体内动物模型证明了其明显的抗肿瘤活性。

临床前研究表明，GB263T有效阻断EGFR和c-Met配体诱导磷酸化过程，并显示对EGFR和cMet双重抑制更好的信号通路。GB263T有效诱导了EGFR和cMet内吞，并明显减少EGFR与cMet蛋白质表达水平。

图2. GB263T抑制EGFR/cMet信号通路，来源：参考3

恩沐生物/博瑞生物——BR110

去年12月，博瑞生物的三特异抗体BR110（CMG1A46）国家药品监督管理局批准了临床试验申请，这是世界上第一个批准临床试验的申请CD3/CD19/CD20三种抗性产品。该产品由恩穆生物开发，博瑞生物与其达成独家合作和授权，并引进BR110独家临床开发、生产和商业化在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门和台湾省)。

BR110能够同时瞄准T细胞表面的CD3，以及肿瘤细胞上的两个不同的生物标记物CD20和CD19，通过拉近肿瘤细胞和T激活细胞的空间距离，T细胞，杀伤表达CD19和/或CD20肿瘤细胞。

在2021 ASH(美国血液学协会)年会上，恩穆生物公布BR110非霍奇金淋巴瘤的治疗（NHL）临床前研究数据。根据大会的总结，因为BR110肿瘤细胞表面CD19和CD20他们都有很高的亲和力，所以它不仅可以靶向CD19 /CD20 DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤)，也可以针对细胞CD19-/CD20 DLBCL细胞，以及CD20低表达的DLBCL细胞。

在体外研究中，BR110它可以通过外周血单个核细胞的剂量依赖性（PBMC）介导性肿瘤细胞裂解同时表达CD19和CD20细胞，以及只表达CD19或CD20的细胞中，BR110可诱导有效的肿瘤裂解。

惠和生物——CC312

惠和生物的三种特异抗体CC312（靶向CD19×CD3×CD28）是基于其TriTETM（Tri-specific T-cell Engager）该平台开发的第一款专利药，激活了双信号调控机制T细胞可以更持久地激活有效的细胞，并且可以诱导T细胞分化为记忆T细胞，延长药物作用时间，改善临床给药方式。IND申请已获FDA默示许可。

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三种抗药物的潜力开始出现

对于抗体药物的研究和开发，双重抗体突出了医疗行业的巨大价值。下一步，多靶点和多功能药物是未来的发展趋势，多特异抗体也已成为医药研发领域的热点。因此，平台技术是药物创新的关键。

近年来，三种特异性抗体在临床研究中显示出巨大的渗透力和潜力，因为它们具有同时作用于三个不同表位的能力。这种治疗方法在理论上得到了广泛认可，但三种特异性癌症抗体治疗市场仍处于早期发展阶段，其有效性和安全性有待深入研究。

在未来，三种抗体能否成为肿瘤免疫治疗的下一个出口还需要时间来回答。然而，研发三种特异抗体的热情正在逐渐升温……

参考资料：

1. Wu,L.,Seung,E.,Xu,L. et al. Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy oftumor-directed T cells through T cell receptor co-stimulation. Nat Cancer 1,86–98 (2020). https://doi.org/10.1038/s43018-019-0004-z；

2. 《赛诺菲Nature发表HER2/CD3/CD282022年2月26日，三抗机制抗体密码；

3.https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/13_Supplement/LB069；

4.https://doi.org/10.1038/d41586-019-03495-3；

5.基石官微.