文章：福建医科大学YANG

专家审核:江苏大学附属医院李静教授

最近，中南大学湘雅第三医院王伟教授的团队在治疗晚期肝癌的免疫细胞方面取得了重大进展，并采用了新的工程自体T细胞（即CAR-T细胞)局部回流技术帮助7名晚期肝癌患者显著控制了疾病的进展，生存时间显著延长，其中许多老年患者，最长的生存时间接近3年。有3例患者的肝肿瘤较前期明显减少，肿瘤标志物甲胎蛋白下降。同时，患者的生活质量也得到了显著提高，患者感到自己重新获得了新的希望。

目前，免疫细胞，特别是CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著进展，但当应用于肝癌等实体肿瘤时，效果甚微。

研究发现[^1-2]，肝癌等实体瘤缺乏疗效可归因于没有适当的肿瘤抗原作为靶点；以及抑制性肿瘤微环境。在实体肿瘤微环境中，抑制性检查点缺氧、营养缺乏和配体的表达受阻T细胞的增殖和效应功能导致T细胞难以进入肝癌组织，发挥抗肿瘤作用，即使进入功能减弱，也难以保证肿瘤内部T细胞持续有效的抗肿瘤活性；

此外，传统的全身给药方法会导致免疫细胞在体内过度活跃，在杀死肿瘤的同时攻击正常组织，从而产生一系列免疫治疗不良反应，如细胞因子释放综合征和神经毒性。因此，迫切需要开发一种新的免疫细胞疗法，用于治疗高活性和高靶向性的实体肿瘤，如肝癌！

来自文献的图片[3]

目前，有四种免疫细胞疗法用于癌症治疗，包括CAR-T细胞、T细胞受体(TCR)杀伤细胞，细胞因子诱导(CIK)肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。

近年来，国际和国内关于免疫细胞治疗肝癌的文献已经发表，本文对这一领域的进展进行了盘点。

No.1

CAR-T细胞疗法

谈及CAR-T每个人都必须熟悉细胞。CAR-T细胞的困难之一是找到合适的肿瘤抗原。尽管许多肝细胞癌的抗原或生物标记物已被用于诊断或治疗靶点，但其特异性和靶向效率并不像预期的那样高，这也已成为肝癌的研发CAR-T经过科学家的不懈努力，细胞疗法的难点已经找到了几个有前途的抗原靶点，比如AFP，Glypican-3 (GPC-3)，Mucin-1 (MUC-1)等^[3]。

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取甲胎蛋白（AFP）例如，它是肝细胞癌的特异性生物标志物。从理论上讲，高特异性使肝细胞癌成为特异性AFP肝细胞癌CAR-T理想的细胞治疗目标。AFP它以可溶性蛋白的形式在细胞中表达和分泌，这使得它无法被传统所表达CAR-T细胞靶向。为了克服这一障碍，科学家们认为细胞内/分泌的所有蛋白质都被加工成肽，并由 I 类 MHC 是一种新型的靶向面，是一种新型的靶向多肽-MHC复合体(AFP-MHC)的CAR-T在临床前研究中，细胞被开发出来，在体外和体内发挥强大的抗肿瘤活性。

一项评估ET1402L1-CAR T抗人白细胞抗原A02/AFP复合体)的安全性和有效性I期临床试验（NCT03349255）结果表明，6例肝癌患者中有3例肿瘤体积缩小，没有细胞因子反应综合征(CRS)与药物有关的神经毒性。这是肿瘤细胞内的抗原CAR-T细胞治疗提供了一种新的策略^[4]。

No.2

细胞因子诱导杀伤细胞(CIK)疗法

CIK它是一组淋巴细胞和重组人IFN-γ、IL-2异质免疫细胞群由等细胞因子共同培养，包括NK细胞、NKT细胞和细胞毒T细胞。

CIK通过与白细胞功能相关的抗原-1(LFA-1)高亲和力与配体的结合以及其他方式，如Fas信号传导对易感肿瘤细胞有细胞毒性作用，导致肿瘤细胞凋亡^[5]。

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一个多中心随机多中心随机230名患者III期试验表明^[6]，与标准治疗组相比，注射CIK细胞中位无复发生存期明显延长14个月(RFS)。

此外，410名肝癌患者的另一项大规模回顾性研究证实了这一点^[7]，与只接受手术的患者相比，联合接受手术CIK细胞治疗患者的总生存明显增加（OS）。术后CIK细胞输注