文章来源：医药魔方Med

作者：阿拉蕾

以PD-1/PD-L1以抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的诞生是肿瘤治疗史上的一个里程碑事件。黑色素瘤、NSCLC、肝癌等肿瘤类型均取得显著疗效。抗体偶联药物。（ADC）是抗肿瘤新药研发的另一个热点，维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）等待药物上市，实现了魔法子弹的理念。如果是这样的话。PD-1/PD-L1作为ADC治疗靶点，然后连接有效的细胞毒性药物，能使疗效更高吗？当然，科学家们并没有放弃探索。

ADC作用机制示意图. 图片来自Seagen官网

SGN-PDL1V，是一种新型，以PD-L1为靶点的ADC。虽然PD-1/PD-L1抑制剂改变了肿瘤的治疗模式，但有些患者接受了PD-1/PD-L1抑制剂反应不理想，或治疗后进展，仍是临床困难。PD-L1表达在多种肿瘤类型中，表达在正常组织中有限，表明正常组织中表达有限PD-L1作为ADC治疗靶点的潜力。

目前正在研究的以PD-L1为靶点的ADC共有6个，SGN-PDL1V它是第一个进入临床试验阶段的产品。

图片来源：医药魔方NextPharma数据库

临床前研究数据

2021癌症免疫治疗学会（SITC）年会期间，公布SGN-PDL1V临床前数据。SGN-PDL1V结构分为三个部分：抗体（antibody）部分为抗PD-L1抗体；载荷（payload）为单甲基auristatin E（MMAE），微管蛋白抑制剂；连接子（linker）为蛋白酶切割型肽连接器。

SGN-PDL1V使用的载荷MMAE，也是已上市ADC维布妥昔单抗（CD30-ADC）、polatuzumab vedotin（CD79b-ADC）、enfortumab vedotin（Nectin4-ADC）使用的载荷。一方面，MMAE可对表达PD-L1恶性肿瘤细胞产生直接的细胞毒性作用。另一方面，MMAE还可诱导免疫原细胞死亡，引起肿瘤微环境中的免疫激活。

科学家们用表达PD-L1肿瘤细胞系，体内异种移植肿瘤模型评估SGN-PDL1V非人类灵长类动物研究评估了抗肿瘤活性的耐受性和安全性。

体外试验表明，在表达中，PD-L1在肿瘤细胞中，SGN-PDL1V表现出内化（internalization）以及有效的细胞毒性。动物体内试验表明，SGN-PDL1V在多个肿瘤异种移植模型中，使用低至1 mg/kg（每周一次，共三次）的剂量也可以实现肿瘤退缩。重要的是，这种抗肿瘤活性也可以在免疫功能低下的小鼠中观察到，这部分小鼠对PD-1/PD-L1抑制剂缺乏反应。此外，在这方面，在这方面。PD-L1抗肿瘤活性也在异质性表达和低表达水平的动物模型中观察到，这表明抗肿瘤活性较大PD-L1在表达范围内，该药物具有潜在的治疗价值。安全方面，SGN-PDL1V与其他FDA已批准的ADC相当。

I期临床试验初步信息

基于临床前研究数据，Seagen公司于2022年启动I期临床试验（NCT 05208762)SGN-PDL1V在实体瘤（NSCLC，头颈鳞状细胞癌、食管癌、卵巢癌、黑色素瘤)患者的安全性。研究分为三个部分：A、B部分将探索SGN-PDL1V给药剂量；C部分将使用A、B评估部分确定的给药剂量SGN-PDL1V安全性。计划招募305名患者。

主要终点包括：发生不良事件（AE）实验室结果异常果异常人数、剂量限制毒性（DLT） 人数，根据剂量水平评估DLT的人数。

次要终点包括：客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DOR），没有进展生存期（PFS），总生存期（OS），浓度-时间曲线下面积（AUC），最大血药浓度（Cmax），血药浓度达到峰值时间（Tmax），终末半衰期（t1/2)，谷物浓度（Ctrough），抗药抗体 (ADA) 发生率。

主要参考资料

1、J Immunother Cancer 2021;9(Suppl 2):A1–A1054. Abstracts 783.

2、https://www.clinicaltrials.seagen.com/study/?pid=SGNPDL1V-001