最近，美国癌症研究协会（AACR）2022年会结束了。AACR它是世界上最大的癌症研究会议之一，汇集了来自世界各地的高质量癌症研究和临床进展。在它的中New Drugs on the Horizon在一系列报告中，许多生物技术和制药公司首次公布了研究和治疗方法的分子结构。猎药人网站（drughunter.com）总结了这些小分子药物。今天，药明康德内容团队将结合猎药人网站的报告和公开信息，介绍这些创新的小分子疗法。

候选药物：BAY 2666605第一款抗癌PDE3A-SLFN12分子胶

研发机构：拜耳，Broad研究所

▲BAY 2666605分子结构（图片来源：参考资料[1]）

BAY 2666605是由拜耳（Bayer）和Broad科学家联合开发的研究所促进了科学家的发展PDE3A和SLFN12构成复合体的分子胶。PDE3A和SLFN12两种蛋白质在各种癌症中过度表达。PDE3A和SLFN12结合会刺激SLFN12的RNA酶活性导致其特异性底物tRNA-Leu-TAA的切割，而tRNA-Leu-TAA核糖体停止，抑制蛋白质合成，导致癌细胞死亡。

BAY 2666605已进入一期临床试验阶段，用于治疗同时表达PDE3A和SLFN12晚期实体瘤患者，包括黑色素瘤、卵巢癌和肉瘤。

候选药物：CFT8634，靶向BRD9蛋白降解剂

研发机构：C4 Therapeutics

▲CFT8634分子结构（图片来源：参考资料[1]）

CFT8634靶向的BRD9蛋白质控制染色质的重塑SWI/SNF复合体的重要组成部分，在各种癌症中经常发生突变。CFT8634它是一种双特异性分子，它可以将BRD9和E3泛素链接酶CRBN连接在一起，在一起BRD9蛋白质上添加泛素修饰，导致蛋白质上添加泛素修饰BRD9特异性降解。

在滑膜肉瘤的临床前模型中，CFT8634它表现出持续减少肿瘤体积的效果。这种研究疗法在美国已经获得了一种研究疗法FDA获得治疗滑膜肉瘤的孤儿药物资格IND今年2月底申请许可，预计上半年开始滑膜肉瘤患者一期临床试验。

C4 Therapeutics公司还在AACR会议上公布了研究CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs）CFT7455复发/难治性多发性骨髓瘤患者的初步临床试验结果是单药治疗。CFT7455通过与E3泛素连接酶CRBN结合，促进IKZF1/3的降解。

▲CFT7455分子结构（图片来源：参考资料[1]）

候选药物：FHD-286，BAF复合体别构抑制剂

研发机构：Foghorn Therapeutics

▲FHD-286分子结构（图片来源：参考资料[1]）

FHD-286是一种潜在的潜在first-in-class”，BAF复合口服抑制剂。BAF复合体(又名SWI/SNF复合体)在对DNA表观遗传学调节起着重要作用。在许多癌症中，表观遗传学调节的变化导致癌基因的过度表达或抑制癌基因的表达，从而导致细胞癌变。FHD-286通过选择性别构抑制BAF复合体中的ATP酶成分SMARCA4和SMARCA2，抑制BAF的功能。

▲FHD-286简介（图片来源：Foghorn Therapeutics）

临床研究表明，葡萄膜黑色素瘤和血液癌细胞系对BAF复合抑制剂特别敏感。FHD-286正在进行两次一期临床试验，用于治疗复发/难治性急性髓系白血病和转移性葡萄膜黑色素瘤。该公司仍在使用靶向蛋白降解的策略来降解BAF复合体，其靶向降解BRD9的在研疗法FHD-609也已进入临床试验阶段。

候选药物：EZM0414，组蛋白甲基转移酶SETD2抑制剂

研发机构：Epizyme

▲EZM0414分子结构（图片来源：参考资料[1]）

EZM0414上面提到的FHD-286和CFT8634同样，它的目的是通过靶向表观遗传学机制治疗癌症。Epizyme公司致力于开发有针对性的表观遗传学调控创新疗法。EZH2抑制剂Tazverik是首款获得FDA批准的EZH2抑制剂，EZH2是组蛋白甲基转移酶PRC2催化亚基。Tazverik对靶向表观遗传学机制治疗癌症的策略进行了临床验证。

EZM0414是一种潜在的潜在first-in-class”SETD2抑制剂。SETD2它是一种组蛋白甲基转移酶PCR2类似的功能。EZM0414已获得美国FDA快速通道资格用于治疗复发或难治性弥漫性B细胞淋巴瘤（DLBCL）。Epizyme一期临床试验已经启动，对多发性骨髓瘤和多发性骨髓瘤进行了检验DLBCL病人的效果。

候选药物：ABBV-CLS-484，磷酸酶PTPN2/N1抑制剂

研发机构：AbbVie，Calico，Broad研究所

▲ABBV-CLS-484分子结构（图片来源：参考资料[1]）

PTPN2/N1它是蛋白酪氨酸磷酸酶，其作用是去除添加在酪氨酸上的磷酸基团。它在癌症免疫反应的许多步骤中起着重要的作用。PTPN2能调节耗尽CD8阳性T细胞的产生。磷酸酶是一种难以靶向的靶点。由于其催化亚基部分高度保守，靶向催化亚基药物容易抑制其他磷酸酶的活性，导致毒副作用。ABBV-CLS-484是一款靶向PTPN2活性位点的抑制剂可以用于活性位点pM水平抑制其活性。目前，艾伯维已经进行了一次临床试验，以测试其与免疫检查点抑制剂的结合。

候选药物：KSQ-4279，潜在“first-in-class”别构USP1抑制剂

研发机构：KSQ Therapeutics

▲KSQ-4279分子结构（图片来源：参考资料[1]）

KSQ-4279是一种强烈的选择性USP1别构抑制剂，USP1是泛素特异性加工（ubiquitin-specific processing）蛋白家族的一员，在DNA在损伤反应中起着重要作用。KSQ Therapeutics公司使用它的基础CRISPR筛选的CRISPRomics技术平台发现，USP1它是针对特定基因组不稳定癌症的创新合成致死靶点。

KSQ-4279别构抑制的特征使其对USP1选择性高，明显优于其他USP蛋白质家族。临床研究表明，它被用作单一药物或与单一药物一起使用。PARP抑制剂联合使用，多携带BRCA在突变或同源重组缺陷的癌症模型中显示疗效。

此外，功能基因组耐药性筛选发现驱动对USP1抑制剂耐药性的遗传因素和驱动因素PARP抑制剂耐药性的遗传因素并不重叠。这意味着这种组合可能会延缓或防止耐药性的产生。目前，抑制剂耐药性的遗传因素未重叠。KSQ Therapeutics在晚期实体瘤患者中，对其效果进行了评估。

候选药物：MRTX0902，针对KRAS驱动癌症的SOS1抑制剂

研发机构：Mirati Therapeutics

▲MRTX0902分子结构（图片来源：参考资料[1]）

在过去的几年里，靶向KRAS G12C努力取得重大突破，安进公司sotorasib和Mirati公司的adagrasib（MRTX849）在临床试验中表现出活性。SOS蛋白是鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），它在激活RAS家族蛋白起着重要的作用。

MRTX0902是一种强烈的选择性SOS1口服抑制剂。Mirati公司的科学家们发现，一系列化合物可以扰乱结构SOS1和KRAS防止相互作用，防止相互作用SOS1介导GTP取代与KRAS结合的GDP。与GDP结合的KRAS处于失活状态，而adagrasib能够处于失活状态的KRAS G12C结合起来，抑制其活性。因此，，MRTX0902与adagrasib有望进一步加强联用adagrasib的效果。

▲MRTX0902作用机制(图片来源:Mirati公司官网）

候选疗法：GDC-6036，口服KRAS G12C共价抑制剂

研发机构：基因泰克

▲GDC-6036分子结构（图片来源：参考资料[1]）

罗氏基因泰克公司开发的罗氏基因泰克公司GDC-6036是一款KRAS G12C共价抑制剂，与安进公司一起，sotorasib和Mirati公司开发的adagrasib具有相同的作用机制，通过与失活状态相同KRAS G12C结合，将KRAS锁定在失活状态。目前正在一期临床试验中作为单药，与其他抗癌治疗相结合，治疗携带非小细胞癌、结直肠癌等。KRAS G12C癌症类型的突变。

候选药物：NPX800，热休克因子1（HSF1）抑制剂

研发机构：伦敦癌症研究所，Nuvectis Pharma

▲NPX800分子结构（图片来源：参考资料[1]）

HSF1它是一种应激诱导的转录因子，在激发真核细胞热休克反应中起着关键作用。在癌细胞中，HSF1被劫持用于刺激类似于经典热休克反应的基因表达。HSF1信号通路在肿瘤发生中起着重要作用，是多项研究验证的抗癌药物靶点。

通过表型筛选，伦敦癌症研究所的研究人员最初发现了抑制HSF1活性化合物和活性化合物Nuvectis Pharma合作优化为临床候选药物。NXP800是一种潜在的潜在first-in-class”，口服HSF1信号通路抑制剂。目前正在一期临床试验中进行评估，治疗晚期实体瘤患者。

参考资料：

[1] New Drug Candidates at AACR New Orleans 2022. Retrieved April 11,2022,from https://drughunter.com/new-drug-candidates-at-aacr-new-orleans-2022/

[2] KSQ Therapeutics To Present Data At The American Association For Cancer Research (AACR) 2022 Annual Meeting. Retrieved April 11,2022,from https://ksqtx.com/news-events/ksq-therapeutics-to-present-data-at-the-american-association-for-cancer-research-aacr-2022-annual-meeting/

[3] NXP800: A first-in-class,orally active,smallmolecule HSF1* pathway inhibitor. Retrieved April 12,2022,from https://nuvectis.com/wp-content/uploads/2022/04/NXP800-New-Drugs-on-the-Horizon_-AACR-2022.pdf