上海Nivolumab注射液III期临床试验-Nivolumab或安慰剂辅助治疗肝细胞癌受试者的随机双盲研究

登记号	CTR20180927	试验状态	主动暂停
申请人联系人	李佳	首次公示信息日期	2019-01-17
申请人名称	Bristol-Myers Squibb Company/ Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company/ 百时美施贵宝（中国）投资有限公司

登记号	CTR20180927
相关登记号	暂无
药物名称	Nivolumab注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肝细胞癌
试验专业题目	在根治性肝切除术或消融术后处于高复发风险肝细胞癌患者中比较nivolumab 辅助治疗和安慰剂的随机双盲研究
试验通俗题目	Nivolumab或安慰剂辅助治疗肝细胞癌受试者的随机双盲研究
试验方案编号	CA2099DX ；原始研究方案	方案最新版本号	原始方案
版本日期:	NA	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	李佳	联系人座机	010-58237425	联系人手机号
联系人Email	daniel.li@bms.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-南京西路1717号会德丰广场17楼	联系人邮编	200040

该研究评估nivolumab单药治疗在根治性切除或消融术后处于高复发风险的肝细胞癌（HCC）受试者中的安全和疗效，为无有效治疗方案的人群解决医疗需求。根据其和安慰剂间的比较，该研究将通过测量无复发生存期（RFS）来直接比较临床获益。该研究也将提供总生存期（OS）、安全性和健康结局的数据，以进一步表征nivolumab 单药辅助治疗的总体风险/获益。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 a) 受试者的 HCC 必须为初次诊断，且适合接受根治性切除术或局部消融 术。 b) 若受试者患有非病毒相关 HCC 或者 HBV-HCC 或 HCV-HCC，则适合 入选，具体规定如下： i)t非 HBV 且非 HCV 相关 HCC ii)tHBV-HCC： (1) 治愈的 HBV 感染（通过可检出的 HBV 表面抗体、可检出的 HBV 核心抗体、不可检出的 HBV DNA 和不可检出 HBV 表面 抗原证实），或 (2) 慢性 HBV 感染，通过可检出的 HBV 表面抗原或 HBV DNA 证实。慢性 HBV 感染受试者必须接受抗病毒治疗且 HBV DNA 必须 2 c)t若受试者接受以下治疗，则有资格入组： i)t肝切除术且具有以下肿瘤特征： (1) 最多 3 个肿瘤，至少有一个肿瘤的直径>5 cm，无大血管侵袭 证据，或 (2) 最多 3 个肿瘤，无肿瘤的直径>5 cm，但切除样本的病理学报 告中确认出现微血管浸润（定义为中央肝静脉、门静脉或囊状 大血管中 出现肿瘤 栓塞）或 低分化 / 未分 化的 HCC（ G3- G4）。注：病理学报告中存在大血管侵袭证据的受试者可入 组研究，条件是术前影像学测试确认切除术前不存在大血管侵 袭，或 (3) 超过 3 个肿瘤，无肿瘤的直径>5 cm，且无大血管侵袭证据 Ii)tt局部消融术[射频消融（RFA）或微波消融（MWA)）]且具有以下 肿瘤特征： (1) 单个肿瘤>3cm 但≤5cm，或 (2) 多个肿瘤（最多 4 个），无直径>5cm 的肿瘤 d) 受试者的病理学报告中必须证实有完全切除或局部消融术后必须取得放射学证实的完全缓解 e) 在启动研究治疗前，需进行组织学确认。随机分组时，需从切除的疾病部位，或在消融术前（3个月前）或消融术时进行活检采集新鲜的肿瘤组织。 f) 在随机分组前4周内，所有受试者需进行影像学检查，确认完成手术切除肿瘤或局部消融术后至少4周的无病状态。 g) Child-Pugh评分为5或6 h）ECOG体能状态评分0或者1 i) 筛选实验室检查值需符合标准
排除标准	1 1)t目标疾病例外情况 a)t已知纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合胆管癌和 HCC b)t既往 HCC 复发 c)t任何肿瘤转移或共存恶性疾病的证据 d)t影像学测试显示大血管浸润证据的受试者 e)t接受肝移植或等待肝移植的受试者 2 2）身体状况 a)t活动性合并感染： i) 乙型肝炎和丙型肝炎，通过可检测的 HBV 表面抗原（HBs Ag）或 HBV DNA 和 HCV RNA 证实，或 ii)t乙型肝炎受试者伴随丁型肝炎感染 b)t已知有人免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性病史或已知有获得性免疫缺陷 综合征（艾滋病）。注：HIV 检验必须在当地强制要求的地点进行 （参见附录 8）。 c)，研究者认为会增加与研究参与或研究药物给药有关的风险、影响受试者接受研究方案治疗的能力、或妨碍研究结果的解释的严重或未得到 控制的任何疾病。 d) 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。患有 I 型糖尿病、 只需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤疾 病（如白癜风、银屑病或脱发），或预计没有外部刺激因素不会复发 的疾病的受试者，可以入选。 e) 患有在研究治疗开始前 14 天内需要使用皮质类固醇（每天>10 mg 强的 松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的疾病的受试者。在 无活动性自身免疫疾病的情况下，允许使用>10 mg 每日强的松等效剂 量的吸入性或局部类固醇以及肾上腺替代类固醇剂量。 f) 过去 3 年内有恶性肿瘤活动，除非是局部可治愈肿瘤且已经明显治 愈，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌，或前列腺、子宫颈或乳 腺原位癌。 3 3)t既往/伴随治疗 a) 受试者在切除术或消融术之前或之后曾接受过任何 HCC 治疗，包括局 部区域治疗。 b)研究期间，受试者接受或预期接受基于 IFN 的治疗。 c) 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗 CTLA-4 抗体治疗，或 任何其他以 T 细胞共刺激或检查点通路为靶点的抗体或药物。 d) 在治疗开始前 2 周内接受旨在支持整体健康状况或治疗研究疾病的植 物制剂治疗（例如，草药补品或中药）。 4)t体格检查和实验室检查结果 a)t孕检阳性。 5)t过敏反应和药物不良反应 a)t对单克隆抗体有重度超敏反应史。 b)t对研究药物的成分有过敏或超敏反应史。 6)t其他排除标准 a) 犯人或被强行监禁者。（注意：在某些特定情况下，被监禁者可入选 或允许继续作为受试者。适用条件严格且必须由百时美施贵宝或指定人员批准。 b) 因治疗精神病或身体疾病（如传染病）而被强制拘禁者 对本研究的合格标准已进行了认真的推敲，以确保研究受试者的安全，确保研究的结果可用。受试者必须符合所有的合格标准。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Nivolumab注射液 用法用量:注射剂；规格100mg/10ml/支；静脉滴注，480mg每四周给药一次。用药时程：连续给药直至疾病复发或发生不可接受的毒性、撤消知情同意或最长一年的总持续时间或研究结束，以较早者为准。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂注射液 用法用量:0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液，静脉滴注，每四周给药一次，每四周给药一次。用药时程：连续给药直至疾病复发或发生不可接受的毒性、撤消知情同意或最长一年的总持续时间或研究结束，以较早者为准。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在所有随机分组受试者中比较nivolumab 与安慰剂的无复发生存期（RFS）（基于盲态影像学分析）。nnRFS 定义为随机分组至首次记录到疾病复发（即，原发性肿瘤的肝内复发或 HCC 原发 性肿瘤新发，或肝外复发）或死亡（任何原因）之日的时间，以先发生者为准 首例受试者随机分组后49个月， 即2022年5月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在所有随机分组受试者中比较nivolumab 与安慰剂的总生存期（OS）。nn在所有随机分组受试者中比较nivolumab 与安慰剂的至复发时间（TTR）。nnOS 定义为随机分组至死亡（任何原因）之日的时间，TTR定义为随机分组至首次记录到疾病复发（即，原发性肿瘤的肝内复发或 HCC 原发性肿瘤的继发，或肝外复发）之日的时间。 首例受试者随机分组后约7年， 即2025年4月 有效性指标

1	姓名	樊嘉，	学位	医学博士	职称	教授; 主任医师
	电话	021-64041990	Email	fan.jia@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学中山医院	樊嘉	中国	上海市	上海市
2	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	广西壮族自治区	桂林市
3	中山大学肿瘤防治中心	陈敏山	中国	广东省	广州市
4	浙江大学附属第一医院	王伟林	中国	浙江省	杭州市
5	浙江省肿瘤医院	邵国良	中国	浙江省	杭州市
6	浙江大学医学院附属第二医院	梁廷波	中国	浙江省	杭州市
7	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨市
8	天津市肿瘤医院	宋天强	中国	天津市	天津市
9	北京大学肿瘤医院	郝纯毅	中国	北京市	北京市
10	北京大学肿瘤医院	邢宝才	中国	北京市	北京市
11	吉林大学第一医院	孟志强	中国	吉林省	长春市
12	复旦大学附属肿瘤医院	王鲁	中国	上海市	上海市
13	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
14	中国人民解放军总医院	卢实春	中国	北京市	北京市
15	广东省人民医院	陈晓明	中国	广东省	广州市
16	北京协和医院	毛一雷	中国	北京市	北京市
17	大连医科大学附属第二医院	王立明	中国	辽宁省	大连市
18	空军军医大学唐都医院	鲁建国	中国	陕西省	西安市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学中山医院伦理委员会	同意	2018-10-15

主动暂停

目标入组人数	国内: 106 ； 国际: 530 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2018-04-18；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2020-07-03；     国际：登记人暂未填写该信息；