北京达格列净片III期临床试验-达格列净添加至二甲双胍和沙格列汀的安全有效性评估

登记号	CTR20181190	试验状态	主动终止
申请人联系人	贾洪岩	首次公示信息日期	2019-01-04
申请人名称	AstraZeneca AB/ Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company/ 阿斯利康投资（中国）有限公司

登记号	CTR20181190
相关登记号	CTR20181187,CTR20181188,CTR20181189
药物名称	达格列净片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	2型糖尿病
试验专业题目	在二甲双胍和沙格列汀联合治疗血糖控制不佳的2型糖尿病受试者中评估添加达格列净治疗的安全和有效性研究
试验通俗题目	达格列净添加至二甲双胍和沙格列汀的安全有效性评估
试验方案编号	D1683C00008；版本3.0	方案最新版本号	5.0
版本日期:	2019-02-14	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	贾洪岩	联系人座机	021-60302288	联系人手机号	13520751670
联系人Email	hongyan.jia@astrazeneca.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区亮景路199号，阿斯利康	联系人邮编	201203

比较24周双盲治疗后，达格列净5 mg或达格列净10 mg+沙格列汀5 mg+二甲双胍联合治疗组与安慰剂+沙格列汀5 mg+二甲双胍联合治疗组中糖化血红蛋白(HbA1c)相对基线的平均变化

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 已签署书面知情同意书受试者须自愿且能够签署书面知情同意书并注明日期。 2 目标人群 a. 入选分层A 开放治疗期：筛选前接受稳定剂量的二甲双胍(≥1500 mg/天或最大耐受剂量)单 药治疗至少8周且血糖控制不佳(定义为第-18周筛选访视时获得的中心实验室HbA1c≥8.0%且≤11.5%)的T2DM 患者 b. 入选分层B 开放治疗期：筛选前接受稳定剂量的二甲双胍(≥1500 mg/天或最大耐受剂量)联 合最大批准剂量的DPP4 抑制剂（单药组合，非复方）治疗至少8 周且血糖控制不佳(定义为第-10 周筛选访视时获得的中心实验室HbA1c≥7.5%且≤10.5%)的T2DM 患者 c.对于分层A和分层B双盲治疗期的入选：血糖控制不佳(定义为开放性治疗期第-2周访视时获得的中心实验室HbA1c≥7.0 且≤10.5%)的T2DM 受试者 d. 筛选访视时BMI≤40.0 kg/m2 3 年龄和生育情况 a. 男性或女性，筛选访视时年龄≥18 岁 b.育龄期女性(WOCBP)血清妊娠试验在开始IP治疗前24小时内必须为阴性整个研究期间，WOCBP必须采用可接受的避孕方法避孕，为尽可能降低怀孕风险，持续避孕至研究药物末次给药后至少4 周。
排除标准	1 有尿崩症病史和1 型糖尿病病史 2 具有无法参与本项临床研究的血糖控制不佳症状，包括但不限于在筛选期前3个月内出现显著的多尿、多饮并伴有体重下降超过10% 3 有高渗性非酮症性昏迷病史 4 具有在筛选期前1 个月内需要医疗干预(如急诊就诊和/或住院)的糖尿病酮症酸中毒(DKA)病史 5 GAD 抗体阳性。仅年龄 6 筛选前12 个月内有减肥手术或胃束带手术史 7 经研究者判断的任何不稳定性内分泌疾病、精神疾病或风湿性疾病 8 根据研究者的判断，因存在脱水或血容量不足风险而可能影响疗效或安全性数据解读的受试者 9 目前有酗酒或其他药物滥用或筛选前6 个月内发生过这些行为的受试者 10 高血压控制不佳，定义为收缩压(SBP)≥160 mmHg 和/或舒张压(DBP)≥100 mmHg 11 筛选前3个月内，经研究者评估发生下列CV/血管疾病：心肌梗死、冠状动脉血管重建术(经皮冠状动脉介入治疗[PCI]或冠状动脉搭桥术[CABG])、不稳定型心绞痛、纽约心脏病协会(NYHA)分级为Ⅲ-Ⅳ级的充血性心力衰竭(见附录C)、血管成形术、心脏瓣膜病或瓣膜修复、短暂性脑缺血发作(TIA)或显著的脑血管疾病、不稳定或先前未确诊的心律失常；或预计需要在研究过程中接受PCI/CABG 或血管成形术的受试者。不排除稳定性心脏疾病受试者。 12 中度或重度肾功能损害[定义为eGFR 13 不稳定或急性进展性肾脏疾病 14 先天性肾性糖尿 15 重大肝脏疾病，包括但不限于慢性活动性肝炎和/或重度肝功能不全和/或肝功能显著异常，包括ALT 和/或AST>3 倍正常值上限(ULN)，和/或总胆红素>2 倍ULN 的受试者 16 严重肝损伤患者(Child-Pugh C 级) 17 具有当前传染性肝病的阳性血清学证据，包括已知甲型肝炎病毒(HAV)抗体IgM、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和丙型肝炎病毒 (HCV)抗体检测呈阳性的受试者。 18 血红蛋白病病史，如镰状细胞性贫血(SA)、地中海贫血、慢性或复发性溶血等 19 筛选前5 年内恶性肿瘤病史(除外已经治疗过的基底细胞癌或鳞状细胞癌) 20 免疫力低下的受试者，包括但不限于接受过器官移植或人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性的受试者 21 筛选前6 个月内捐献过血液或血液制品>400mL，或参与过需要抽取？400mL 血液的临床研究 22 筛选前8 周内使用任何降糖药物(二甲双胍或DPP-4 抑制剂除外，如适用)达14 天以上(连续或不连续)。 23 筛选前8 周内使用任何SGLT2 抑制剂 24 筛选前3 个月内使用处方和非处方减肥药 25 正在使用强效细胞色素P450 3A4/5 抑制剂进行治疗(在沙格列汀说明书要求进行剂量调整的国家)。 26 筛选前30天内，服用其他任何试验用药品或参与其他任何干预性临床研究。 27 男性受试者的血红蛋白(Hb)≤11.0g/dL(≤110g/L)，女性受试者的血红蛋白≤10.0g/dL(≤100g/L)。 28 筛选时镜下血尿检查阳性并且被研究者判定为具有临床意义的男性受试者将被排除，但允许依照研究者意见在治愈后重新检测一次。 29 游离T4值异常。筛选时促甲状腺激素(TSH)值异常的受试者，将进一步评估游离T4 值。游离T4 值异常的受试者将被排除。 30 随机化之前的各项实验室检查和ECG 任何临床显著异常，研究者认为不能随机的情况。 31 对达格列净、沙格列汀或任何辅料有严重过敏/超敏反应史，包括暴露于任何DPP-4 抑制剂后出现的过敏反应或血管性水肿。 32 性别和生育情况：孕妇或正在哺乳期的女性 33 其他排除标准 a. 囚犯或者非自愿被监禁的受试者 b. 强制隔离以接受精神或生理(如，传染性疾病)疾病治疗的受试者 c. 正在参加商业减重项目且有持续的体重下降，或正在参加高强度运动项目的受试者 d. 阿斯利康员工或其亲属 e. 经研究者判断，病情可能使其无法完成研究或给其带来重大风险的受试者 f. 受试者本人是参与研究的研究者、研究协调者、研究者的雇员或以上任何人员的直系亲属 34 开放性治疗期的排除标准 分层A 的受试者：将在第-10周和第-2周进行FPG合格性确认。中心实验室FPG数值>270mg/dL的 受试者将按计划进行随访访视(接收到中心实验室的FPG 值后3-5天内)，以获得第二次中心实验室FPG值。 如果计划访视获得的中心实验室FPG值和重复测量的中心实验室FPG值的平均值>270mg/dL，则受试者不能随机且必须中止研究 分层B 的受试者：将在第-2 周进行FPG 合格性确认。中心实验室FPG 数值>270mg/dL 的受试者将按计划进行随访访视(接收到中心实验室的FPG值后3-5 天内)，以获得第二次中心实验室FPG 值。如果计划访视获得的FPG 值和重复测量的中心实验室FPG 值的平均值>270mg/dL，则受试者不能随机且必须中止研究

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:达格列净5mg 用法用量:片剂，5mg。口服，每日一次，每次一片。持续24周 2 中文通用名:达格列净10mg 用法用量:片剂，10mg。口服，每日一次，每次一片，持续24周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:达格列净5mg匹配安慰剂 用法用量:片剂，5mg。口服，每日一次，每次一片。持续24周 2 中文通用名:达格列净10mg匹配安慰剂 用法用量:片剂，10mg。口服，每日一次，每次一片，持续24周

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 比较24周双盲治疗后，达格列净5 mg或达格列净10 mg+沙格列汀5 mg+二甲双胍联合治疗组与安慰剂+沙格列汀5 mg+二甲双胍联合治疗组中糖化血红蛋白(HbA1c)相对基线的平均变化 第24周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 比较24周双盲治疗后，达格列净5mg或达格列净10mg+沙格列汀5mg+二甲双胍联合治疗组与安慰剂+沙格列汀5mg+二甲双胍治疗组中空腹血糖、膳食耐量试验中的餐后2小时血糖、总体重相对基线的平均变化 第24周 有效性指标 2 比较24周双盲治疗后，达格列净5mg 或达格列净10mg+沙格列汀5mg+二甲双胍联合治疗组与安慰剂n+沙格列汀5mg+二甲双胍联合治疗组中达到血糖控制目标(定义为HbA1c 第24周 有效性指标 3 比较24周双盲治疗后，达格列净5 mg 或n达格列净10mg+沙格列汀5 mg+二甲双n胍联合治疗组与安慰剂+沙格列汀5 mg+n二甲双胍联合治疗组的安全性与耐受性 签署知情到第24周 安全性指标

1	姓名	纪立农，医学博士	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88324108	Email	jilinong@gmail.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市西城区西直门大街11号
	邮编	100032	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	纪立农	中国	北京市	北京市
2	北京市平谷区医院	李玉凤	中国	北京市	北京市
3	天津医科大学第二医院	郭剑超	中国	天津市	天津市
4	上海市杨浦区中心医院	周尊海	中国	上海市	上海市
5	济南市中心医院	董晓林	中国	山东省	济南市
6	海南省第三人民医院	黎宗保	中国	海南省	三亚市
7	株洲市中心医院	刘红	中国	湖南省	株洲市
8	吉林省人民医院	张英	中国	吉林省	长春市
9	吉林大学第二医院	蔡寒青	中国	吉林省	长春市
10	南京市第一医院	马建华	中国	江苏省	南京市
11	安徽医科大学第一附属医院	胡红琳	中国	安徽省	合肥市
12	复旦大学附属上海市第五人民医院	刘军	中国	上海市	上海市
13	北京大学首钢医院	王闻博	中国	北京市	北京市
14	武警总医院	徐春	中国	北京市	北京市
15	青岛大学附属医院	吕文山	中国	山东省	青岛市
16	济宁市第一人民医院	李峰	中国	山东省	济宁市
17	内蒙古包钢医院	李子玲	中国	内蒙古自治区	包头市
18	南京医科大学第二附属医院	鲁一兵	中国	江苏省	南京市
19	中国人民解放军联勤保障部队第九00医院	徐向进	中国	福建省	福州市
20	郴州市第一人民医院	宋卫红	中国	湖南省	株洲市
21	哈尔滨医科大学附属第四医院	成志锋	中国	黑龙江省	哈尔滨市
22	南方医科大学南方医院	薛耀明	中国	广东省	广州市
23	天津医科大学总医院	刘铭	中国	天津市	天津市
24	盐城市第一人民医院	刘艳梅	中国	江苏省	盐城市
25	南京医科大学第一附属医院	杨涛	中国	江苏省	南京市
26	唐山工人医院	房辉	中国	河北省	唐山市
27	西安交通大学第一附属医院	施秉银	中国	陕西省	西安市
28	岳阳市一人民医院	孙清元	中国	湖南省	岳阳市
29	内蒙古自治区人民医院	李冬梅	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
30	安徽省立医院	叶山东	中国	安徽省	合肥市
31	合肥市第二人民医院	戴武	中国	安徽省	合肥市
32	河南科技大学第一附属医院	马瑜瑾	中国	河南省	洛阳市
33	新疆医科大学第一附属医院	蒋升	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
34	大连中心医院	李欣宇	中国	辽宁省	大连市
35	中国医科大学附属盛京医院（滑翔院区）	何冰	中国	辽宁省	沈阳市
36	汕头大学医学院第二附属医院	陈立曙	中国	广东省	汕头市
37	南通大学附属医院	崔世维	中国	江苏省	南通市
38	亚洲心脏病医院	饶丹	中国	湖北省	武汉市
39	南华大学附属第一医院	肖新华	中国	湖南省	衡阳市
40	重庆红十字会医院	梁泽容	中国	重庆市	重庆市
41	Rajavithi Hospital	Dr Chaicharn Deerochanawong	泰国	Bangkok	Thailand
42	Phramongkutklao Hospital	Dr Apussanee Boonyavarakul	泰国	Bangkok	Thailand
43	King Chulalongkorn Memorial Hospital	Dr. Patinut Buranasupkajorn	泰国	Bangkok	Thailand
44	hennepin county medical center	Dr Nam Quang Tran	越南	Vietnam	Ho Chi Minh
45	Thu Duc hospital	Dr Nam Quang Tran	越南	Vietnam	Ho Chi Minh

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学人民医院医学伦理委员会	同意	2018-11-05

主动终止

目标入组人数	国内: 274 ； 国际: 342 ；
已入组人数	国内: 0 ； 国际: 41 ；
实际入组总人数	国内: 0  ； 国际: 41 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：NA；     国际：2019-02-27；
第一例受试者入组日期	国内：NA；     国际：2019-02-27；
试验完成日期	国内：2020-06-30；     国际：2020-06-30；