北京重组抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗注射液(贝伐单抗)III期临床试验-比较HL04/WBP264与安维汀治疗非鳞状非小细胞肺癌

登记号	CTR20181297	试验状态	进行中
申请人联系人	张珂	首次公示信息日期	2018-08-02
申请人名称	华兰基因工程有限公司

登记号	CTR20181297
相关登记号	CTR20170373,
药物名称	重组抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗注射液(贝伐单抗)
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非鳞状非小细胞肺癌
试验专业题目	比较HL04/WBP264与安维汀联合紫杉醇/卡铂治疗非鳞状非小细胞肺癌有效性和安全性的III期临床研究
试验通俗题目	比较HL04/WBP264与安维汀治疗非鳞状非小细胞肺癌
试验方案编号	方案编号：2016L07553-3；方案版本号：1.1	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2020-07-03	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	张珂	联系人座机	0373-7300698	联系人手机号	18003808147
联系人Email	zk0386@hualan.com	联系人邮政地址	河南省-新乡市-平原示范区黄河路甲1	联系人邮编	453000

主要目的是评价HL04/WBP264和安维汀®在晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者中的疗效相似性，次要目的是评价HL04/WBP264和安维汀®在晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者中的安全性、药代动力学特征及免疫原性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者自愿参加本试验并签署知情同意书； 2 年龄≥18岁且≤70岁（以签署知情同意书日期为准），性别不限； 3 3.经组织学或细胞学证实的不能手术切除的局部晚期（IIIb期）至转移性（IV期）、或复发性的非鳞状细胞非小细胞肺癌（若混有多种肿瘤成份，则应按其主要细胞类型进行分类）（根据IASLC第8版分期标准）； 4 必须至少有一个可测量病灶作为靶病灶（根据RECIST V1.1标准，CT或MRI），且该病灶未接受过放射治疗； 5 东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）为0-1分； 6 预计生存时间≥6个月； 7 筛选时的实验室结果： 血常规：白细胞计数≥3.0×109/L，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L；肝功能：总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；不存在肝转移受试者其丙氨酸氨基转移酶（ALT）和门冬氨酸氨基转移酶（AST） 8 育龄女性受试者、男性受试者及男性受试者的伴侣同意在末次研究药物输注结束后6个月内使用可靠的避孕措施（如禁欲、绝育手术、避孕药、注射避孕药甲孕酮或皮下埋置避孕等）。
排除标准	1 既往接受过针对晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌的全身化疗、抗血管生成药物或分子靶向药物全身治疗的患者（对于既往接受了根治术后辅助化疗和/或术前新辅助化疗的复发性肺癌患者，若其化疗后6个月内未进展或未复发，且筛选时治疗相关毒性反应已恢复【CTCAE4.03标准判断≤1级，秃头症除外】，则可以入组）； 2 混合型非小细胞和小细胞癌、或者以鳞状细胞为主要成份的混合型腺鳞癌（腺癌为主要细胞成分的混合性NSCLC可以入组）； 3 EGFR基因敏感突变型（EGFR敏感突变包括18外显子点突变（G719X）、19外显子缺失和21外显子点突变（L858R和L861Q））、ALK突变阳性或ROS-1突变阳性（筛选时基因突变未知的患者可以入组）；已知存在EGFR、ALK或ROS-1突变的患者，也可纳入研究，前提是不能获得相应的靶向药物； 4 CT/MRI影像显示肿瘤压迫或侵犯大血管（例如肺动脉或上腔静脉），或肿瘤病灶出现明显的空洞； 5 有脊髓压迫或癌性脑膜炎史，或筛选时经CT或MRI证实脑部转移（若筛选时存在脑转移的患者经研究者充分评估，稳定且没有出血倾向，则可以入组）； 6 在筛选前28天内接受胸部根治性放疗；在接受首剂研究药物治疗前2周内对胸部之外的骨病灶进行姑息放疗的受试者； 7 存在严重的未愈合的伤口溃疡或骨折，或随机前28天内接受了重大手术，或预期将在研究期间行重大手术者； 8 在首次接受研究药物前48小时内进行过小手术（包括置管）（由研究者判断是否有出血倾向）； 9 当前或近期（接受首剂研究药物前10天内）使用阿司匹林（>325 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹啶、氯吡格雷或西洛他唑； 10 当前或近期（接受首剂研究药物前10天内）使用全剂量口服或胃肠外抗凝血药或血栓溶解剂进行治疗。但允许预防性使用抗凝血药； 11 有遗传性出血倾向或凝血功能障碍，或血栓病史（筛选前6个月内）； 12 在筛选前3个月内有咯血史，单次咳出的血量大于2.5mL； 13 未控制的高血压（收缩压大于150 mmHg和/或舒张压大于100 mmHg）、有高血压危象或高血压脑病史； 14 任何不稳定的系统性疾病：包括但不限于活动性感染（局部感染除外）、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血（筛选前6个月内）、心肌梗死（筛选前6个月内）、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]分类≥II级）、需要药物治疗的严重心律失常、肝脏、肾脏或代谢性疾病； 15 筛选前6个月内明确诊断以下病史：消化道溃疡、胃肠道穿孔、腐蚀性食管炎或胃炎、炎性肠病或憩室炎、腹瘘、或腹腔内脓肿； 16 筛选前6个月内明确诊断有气管-食管瘘； 17 临床上显著的第三间隙积液，经研究者判断不适合参与本研究的（如经抽水或其他治疗仍无法控制的腹腔或胸腔积液）； 18 有肺纤维化病史或在筛选时CT显示有活动性肺炎； 19 在随机化前5年内患有NSCLC以外的恶性肿瘤，除了充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的导管原位癌； 20 有自身免疫疾病史（如全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎、银屑病等；但允许入选以下受试者：I型糖尿病、甲状腺功能低下或亢进但不需要免疫抑制剂治疗、无需进行全身治疗的皮肤疾病（如白癜风、银屑病或脱发），或预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的疾病）； 21 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性者，且外周血乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）滴度检测≥1 × 103拷贝数/mL或200IU/mL的受试者；若受试者HBsAg阳性，且外周血HBV DNA滴度检测 22 丙型肝炎病毒（HCV）抗体、人体免疫缺陷病毒（HIV）抗体或梅毒检测阳性； 23 筛选前30天内曾接受其它任何试验药物治疗或参加过另一项干预性临床试验； 24 妊娠或哺乳期女性或准备在研究期间妊娠或哺乳的女性； 25 已知对贝伐珠单抗或其任何辅料，或任何化疗药物成分，或化疗药物的预防用药过敏； 26 其他研究者认为不适合入组的情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗人血管内皮生长因子单抗注射液（HL04/WBP264） 用法用量:注射剂；规格：100mg：4ml；静脉输注；每个周期的第一天给药，使用剂量为联合化疗期15mg/kg，单药维持期7.5mg/kg；首剂输注时间需要持续90分钟。用药周期：每3周为一个治疗周期，联合化疗给药2~6个周期，维持期HL04/WBP264单药维持直到PD、无法耐受的毒性反应、撤回知情同意书、失访或死亡，以先发生者为准。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:通用名称：贝伐珠单抗注射液；英文：BevacizumabInjection；商品名称：安维汀；英文：Avastin。 用法用量:注射剂；规格：100mg：4ml；静脉输注；每个周期的第一天给药，使用剂量为联合化疗期15mg/kg，单药维持期7.5mg/kg；首剂输注时间需要持续90分钟。用药周期：每3周为一个治疗周期，联合化疗给药2~6个周期，维持期安维汀单药维持直到PD、无法耐受的毒性反应、撤回知情同意书、失访或死亡，以先发生者为准。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第12周客观缓解率（ORR12） 给药后12周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第18周客观缓解率（ORR18） 给药后18周 有效性指标 2 第24周客观缓解率（ORR24） 给药后24周 有效性指标 3 无进展生存期（PFS） 直至进展 有效性指标 4 总生存期（OS） 直至死亡 有效性指标 5 缓解持续时间（DOR） 直至进展 有效性指标 6 疾病控制率（DCR） 直至进展 有效性指标 7 安全性指标包括：体格检查、生命体征、实验室检查（包括血常规、血生化、尿常规、凝血功能）、心电图、不良事件及免疫原性。 直至退出研究 安全性指标

1	姓名	王洁 博士	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13910704669	Email	zlhuxi@163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	王洁	中国	北京市	北京市
2	北京大学人民医院	曹照龙	中国	北京市	北京市
3	北京肿瘤医院	赵军	中国	北京市	北京市
4	河北医科大学第四医院	姜达	中国	河北省	石家庄市
5	大连市中心医院	霍伟	中国	辽宁省	大连市
6	福建省立医院	崔同健	中国	福建省	福州市
7	中山大学附属第一医院	郭禹标	中国	广东省	广州市
8	浙江省肿瘤医院	张沂平	中国	浙江省	杭州市
9	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
10	安徽医科大学附属第一医院	顾康生	中国	安徽省	合肥市
11	上海交通大学医学院附属瑞金医院	时国朝	中国	上海市	上海市
12	武汉大学中南医院	张俊红	中国	湖北省	武汉市
13	河南省肿瘤医院	臧凯	中国	河南省	郑州市
14	重庆医科大学附属永川医院	李明	中国	重庆市	重庆市
15	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	于雁	中国	黑龙江省	哈尔滨市
16	中国医科大学附属盛京医院	吴荣	中国	辽宁省	沈阳市
17	新乡医学院第一附属医院	姬颖华	中国	河南省	新乡市
18	杭州市第一人民医院	王利民	中国	浙江省	杭州市
19	安徽省肿瘤医院	徐红叶	中国	安徽省	合肥市
20	广州医科大学附属第五医院	余桂芳	中国	广东省	广州市
21	河南科技大学第一附属医院	常保萍	中国	河南省	洛阳市
22	广东省第二人民医院	孙瑞琳	中国	广东省	广州市
23	首都医科大学附属北京友谊医院	曹邦伟	中国	北京市	北京市
24	新疆医科大学附属肿瘤医院	韩志刚	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
25	荆州市中心医院	徐炎华	中国	湖北省	荆州市
26	石家庄市第一医院	张富同	中国	河北省	石家庄市
27	临汾市中心医院	张艳明	中国	山西省	临汾市
28	长治医学院附属和平医院	于俊岩	中国	山西省	长治市
29	沧州市人民医院	徐峰	中国	河北省	沧州市
30	株洲市中心医院	邱波	中国	湖南省	株洲市
31	赤峰市医院	张明辉	中国	内蒙古自治区	赤峰市
32	威海市立医院	高绍荣	中国	山东省	威海市
33	汕头大学医学院第一附属医院	陈理明	中国	广东省	汕头市
34	南方医科大学顺德医院	荣富	中国	广东省	佛山市
35	南京医科大学附属淮安第一医院	孟自力	中国	江苏省	淮安市
36	邯郸市中心医院	刘峥	中国	河北省	邯郸市
37	北京首钢医院	向平超	中国	北京市	北京市
38	温州医科大学附属第二医院	林颖	中国	浙江省	温州市
39	安阳肿瘤医院	王洪海	中国	河南省	安阳市
40	安徽省胸科医院	方浩徽	中国	安徽省	合肥市
41	安徽医科大学第二附属医院	赵卉	中国	安徽省	合肥市
42	贵州医科大学第二附属医院	陆方阳	中国	贵州省	黔东南苗族侗族自治州
43	厦门大学附属第一医院	史永红	中国	福建省	厦门市
44	衢州市人民医院	郑勤红	中国	浙江省	衢州市
45	新乡市中心医院	张桂芳	中国	河南省	新乡市
46	台州市第一人民医院	陈莉莉	中国	浙江省	台州市
47	临沂市中心医院	武亮	中国	山东省	临沂市
48	皖南医学院第一附属医院	陈兴无	中国	安徽省	芜湖市
49	濮阳市油田总医院	岳文彬	中国	河南省	濮阳市
50	国药东风总医院	匡黎	中国	湖北省	十堰市
51	南阳市中心医院	任中海	中国	河南省	南阳市
52	东营市人民医院	陈少平	中国	山东省	东营市
53	焦作市第二人民医院	许新举	中国	河南省	焦作市
54	绵阳市中心医院	杜小波	中国	四川省	绵阳市
55	西安市中心医院	刘云峰	中国	陕西省	西安市
56	宁波市第二医院	饶创宙	中国	浙江省	宁波市
57	蚌埠医学院第一附属医院	毕明宏	中国	安徽省	蚌埠市
58	宣城市人民医院	孙军	中国	安徽省	宣城市
59	阜阳市人民医院	刘斌	中国	安徽省	阜阳市
60	三门峡市中心医院	张瑞文	中国	河南省	三门峡市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院	同意	2017-07-12
2	中国医学科学院肿瘤医院	同意	2020-08-17

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 426 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-06-28；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；