北京DurvalumabIII期临床试验-免疫药物对照安慰剂用于放化疗后局部晚期非小细胞肺癌

登记号	CTR20181576	试验状态	进行中
申请人联系人	王洁	首次公示信息日期	2019-04-08
申请人名称	MedImmune LLC/ Cook Pharmica LLC/ 阿斯利康投资(中国)有限公司

登记号	CTR20181576
相关登记号	暂无
药物名称	Durvalumab
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	局部晚期非小细胞肺癌
试验专业题目	评价免疫药物对照安慰剂针对经根治性放化疗后未出现疾病进展的不可切除性局部晚期非小细胞肺癌的有效性研究
试验通俗题目	免疫药物对照安慰剂用于放化疗后局部晚期非小细胞肺癌
试验方案编号	D933YC00001；版本3.0	方案最新版本号	5.0
版本日期:	2021-05-26	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	王洁	联系人座机	021-60302288	联系人手机号	13999100863
联系人Email	jie.wang12@astrazeneca.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区张江高科技园区亮景路199号	联系人邮编	201203

评估durvalumab与安慰剂相比，作为未携带EGFR敏感突变或ALK重排的不可切除性局部晚期非小细胞肺癌患者（即modified ITT人群）接受同步或序贯根治性放化疗后巩固治疗的有效性和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 有能力签署肿瘤样本收集知情同意书，包括遵守知情同意书预筛选期(第1部分筛选期ICF)和方案中列出的要求和限制 2 在执行任何研究规定程序、采样和分析前提供已签字并注明日期的书面ICF第1部分筛选期 3 筛选时年龄≥18岁 4 患者必须经组织学或细胞学证实患有NSCLC，并且为不可切除性局部晚期(III期)疾病(基于第8版IASLC胸部肿瘤分期手册确定)。强烈推荐诊断时进行脑部正电子发射计算机断层扫描/CT、脑部MRI和支气管内超声检查伴活检。 5 肿瘤样本要求如下：提供一份肿瘤组织样本(首选3个月内新获取的样本；但6个月内的存档样本也可以接受)，数量充足，可用以分析(详细信息参见第8.8.1节和实验室手册)。筛选期间不允许进行活检操作。除前文所述针对III期疾病的放化疗外，研究受试者不得接受任何干预性全身治疗。 6 随机化前必须知晓由参考实验室通过Ventana SP263 PD-L1 IHC分析测定的肿瘤PD-L1状态。PD-L1状态未知的患者无法参与研究。“未知”是指(1)样本量不足，无法进行分析，或(2)样本可供分析，但结果无法判读。 7 在第1部分筛选访视时记录EGFR和ALK的状态(当地或中心实验室)。如果当地实验室将进行检测，则必须采用经充分验证且当地监管部门批准的试剂盒。随机化前必须获取EGFR和ALK的状态。在对大约7%的 EGFR敏感突变(如，外显子19缺失或外显子21 L858R、外显子21 L861Q、外显子18 G719X或外显子20 S768I突变)或ALK重排患者进行随机化后，将不再允许以后的EGFR敏感突变(如，外显子19缺失或外显子21 L858R、外显子21 L861Q、外显子18 G719X或外显子20 S768I突变)或ALK重排患者入组。 8 能够提供包括遵循主知情同意书(第2部分筛选ICF)中所列要求和限制在内的研究程序的知情同意书，且经签字 9 在执行任何强制性规定研究程序、采样和分析之前提供已签署并注明日期的书面ICF(第II部分筛选) 10 组织学或细胞学记录的局部晚期、不可切除(III期)NSCLC(基于第8版(IASLC胸部肿瘤分期手册))。强烈建议诊断时进行正电子发射计算机断层扫描/CT、脑部MRI以及支气管超声内镜检查活检。 11 接受同步或序贯放化疗治疗，但必须在研究中IP首次给药前1至28天内结束。n1 对于cCRT，患者必须至少接受2个疗程的基于铂类药物的化疗伴同步放疗。化疗的末次给药时间必须早于末次放疗或二者同步。不允许放疗后接受巩固性化疗，但cCRT前接受不超过2个疗程的诱导化疗可以接受。n2对于sCRT，患者必须在放疗前至少接受2个疗程的基于铂类药物的化疗。化疗方案末次给药与开始RT之间的间期必须不超过6周。不允许放疗后接受巩固性化疗。n注：如果一例患者仅接受1个疗程基于铂类药物的化疗伴同步放疗，则相应患者有资格入组研究参加sCRT分层。n3按照当地SoC方案规定，基于铂类药物的化疗方案必须包含顺铂或卡铂及以下1种制剂：依托泊苷、长春碱、长春瑞滨、一种紫杉烷(紫杉醇或多西他赛)或培美曲塞。(没有纳入吉西他滨。)n4作为放化疗治疗的一部分进行随机化时患者必须接受总剂量为60Gy±10%(54至66 Gy)的放疗。鼓励研究中心遵守以下平均器官放疗剂量：n4.1平均肺部剂量必须 12 在接受基于铂类药物的根治性同步或序贯放化疗治疗后没有出现疾病进展。 13 入组时世界卫生组织(WHO)PS为0或1 14 既往未暴露于任何抗-CTLA-4、抗PD-1、抗-PD-L1或抗-PD-L2抗体，治疗性抗癌疫苗除外 15 存在足够的器官和骨髓功能，定义如下。中性粒细胞绝对计数、血小板计数和血红蛋白标准不得在随机化前14天内通过输血或生长因子支持后达到。n1 血红蛋白≥9g/dLn2中性粒细胞绝对计数>1.5×109/L(1500/mm3)n3血小板计数>100×109/L(100000/mm3)n4血清胆红素≤1.5×正常上限值(ULN)。上述标准不适用于经确认的Gilbert综合征患者(持续性或复发性高胆红素血症，主要为非结合性，缺少溶血或肝脏病理证据)，在与其主治医生协商后允许患者参加研究。n5丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)≤2.5×ULNn6通过Cockcroft-Gault公式计算(Cockcroft and Gault 1976)或通过测定肌酐CL的24小时尿液收集计算的血清肌酐清除率(CL)>40 mL/minn男性n肌酐CL= 体重(kg)×(140-年龄)n(mL/min) 72×血清肌酐(mg/dL)n女性：n肌酐CL= 体重(kg)×(140-年龄)×0.85n(mL/min) 72×血清肌酐(mg/dL) 16 第1天时预期寿命至少为12周 17 体重>30kg
排除标准	1 有同种异体器官移植病史 2 活动性或既往记录的自体免疫性或炎症性疾病(包括炎性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征、Wegener综合征[肉芽肿性血管炎、Graves病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。对于这一标准，以下情况例外：n1白癜风或脱发患者n2接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退(如，桥本氏甲状腺炎后)n3不需要全身治疗的任何慢性皮肤病n4 在过去5年内没有活动性疾病的患者可以入组，但是只能在与研究医生咨询后。n5仅通过饮食就可以得到控制的乳糜泻患者 3 存在未得到控制的并发疾病，包括但不限于仍在继续的或活动性感染、有症状的充血性心衰、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、未得到控制的心脏心律失常、活动性间质性肺病、严重慢性胃肠道疾病伴腹泻或存在限制遵守研究要求、显著增加发生AE风险或影响患者提供书面知情同意书能力的精神疾病/社会情况。 4 另一种原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外n1以治愈为目的进行治疗、试验用药品(IP)首次给药前≥5年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤n2 进行了充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣n3进行了充分治疗且无疾病证据的原位癌 5 活动性原发性免疫缺陷病史。 6 活动性感染，包括结核病(临床评估，包括临床病史、体格检查、影像学发现和符合当地临床实践的结核病检查)、乙肝(已知乙肝病毒[HBV]表面抗原[HbsAg]呈阳性)丙肝(HCV)或人免疫缺陷病毒(人类免疫缺陷病毒(HIV)1/2抗体呈阳性)。既往患有HBV感染或已经治愈(定义为存在乙肝核心IgG抗体且不存在HBsAg)的患者是符合资格的。丙肝病毒(HCV)抗体呈阳性的患者只有在HCV RNA聚合酶链反应呈阴性的情况下才是符合资格的。 7 组织学检查结果为混合性小细胞和NSCLC，或者为肉瘤样型。 8 在研究前期放化疗中出现任何尚未缓解的毒性，美国国家癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE)级别≥2。出现不可逆性毒性并且合理预期不会在研究治疗后恶化的患者(例如听力损失)在与阿斯利康研究医生协商后可以进入研究。如受试者存在第12条入选标准实验室参数异常相关的2级AE，当其数值处于第12条入选标准的指定范围时，受试者仍可纳入。 9 在前期放化疗中出现≥2级非感染性肺炎的患者 10 已知对任何研究药物或任何研究药物辅料过敏或发生超敏反应。 11 除本研究中评价的疗法外针对癌症接受了任何其他同步化疗、免疫治疗、生物治疗或激素治疗 12 IP首剂量给药前30天内接种减毒活疫苗。n注：入组后，患者在接受IP期间及IP末剂量给药后30天内不能接种活疫苗。 13 IP首次给药前28天内接受过大型外科手术(由研究者定义)。注：因姑息治疗目的对孤立病灶进行局部手术和血管通路置入是可接受的。 14 在durvalumab首次给药前14天内，正在或既往使用免疫抑制药物。对于这一标准，以下情况例外：n1鼻内、吸入、外用类固醇治疗或局部注射类固醇药物(如，关节内注射)n2未超过10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗n3 类固醇作为超敏反应的预防性给药(如，CT扫描前处理)n4作为针对局部晚期NSCLC的放化疗治疗的一部分进行预防性或处理由化疗和/或放疗引发的毒性所需进行的全身性类固醇给药 15 参与另一项临床研究且在随机化之前4周内给予试验用药品(IP) 16 既往接受过本研究中的试验用药品(IP)分配 17 同时入组另一项临床研究，除非是观察性(非干预性)临床研究或干预性临床研究的随访期 18 之前在一项既往durvalumab±tremelimumab临床研究中接受随机分配或治疗，无论治疗组分配 19 怀孕或哺乳期女性患者，或从筛选到durvalumab单药治疗末次给药后90天期间不愿采取有效节育措施且具有生育潜力的男性或女性患者 20 经研究者判断，若患者无法遵守研究程序、限制条件和要求，或患者在筛选期间不愿意/无法继续进行筛选程序，则该患者不得参与本研究。 21 符合研究方案中规定的任何一条数据上限标准。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:英文名：durvalumab商品名：Imfinzi 用法用量:注射溶液；规格500mg/瓶、50mg/ml；剂量1.5g；4周1次；静脉滴注；用药时程：直至发生临床进展或经确证的影像学进展，除非发生不可接受的毒性、撤回知情同意或满足其他停药标准。 2 中文通用名:度伐利尤单抗注射液 英文通用名:durvalumab 商品名称:英飞凡/Imfinzi 剂型:注射溶液 规格:500mg/瓶、50mg/ml 用法用量:剂量1.5g；3周1次，共6次(第0、3、6、9、12和15周)，之后4周一次；静脉滴注 用药时程:直至发生临床进展或经确证的影像学进展，除非发生不可接受的毒性、撤回知情同意或满足其他停药标准。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂空白对照 用法用量:0.9%（w/v）注射用氯化钠无菌溶液；4周1次；静脉滴注；用药时程：直至发生临床进展或经确证的影像学进展，除非发生不可接受的毒性、撤回知情同意或满足其他停药标准。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在未携带EGFR敏感突变或ALK重排的患者中按照RECIST1.1经由BICR评估的无疾病进展生存期 数据截止点是预计在未携带EGFR敏感突变或ALK重排的患者中发生262例无疾病进展生存事件的时间 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 未携带EGFR敏感突变或ALK重排的患者的总生存期 总生存期分析数据截止点是预计在未携带EGFR敏感突变或ALK重排的患者中发生264例总生存期事件的时间 有效性指标 2 按照RECIST1.1经由BICR评估的所有随机患者的无疾病进展生存期 分析时间同主要终点 有效性指标 3 所有随机患者的总生存期 分析时间同未携带EGFR敏感突变或ALK重排的患者的总生存期 有效性指标 4 随机化后24个月仍存活的患者比例 数据库锁定 有效性指标 5 按照RECIST1.1经由BICR评估的客观缓解率 数据库锁定 有效性指标 6 按照RECISIT1.1经由BICR评估的缓解持续时间 数据库锁定 有效性指标 7 按照RECISIT1.1经由BICR评估的PFS12和PFS18 数据库锁定 有效性指标 8 由研究者根据当地临床实践定义的PFS2 数据库锁定 有效性指标 9 按照REICIT1.1经由BICR评估的TTDM 数据库锁定 有效性指标 10 血液中的durvalumab浓度和非房室PK参数 数据库锁定 有效性指标 11 ADA 数据库锁定 有效性指标 12 患者所报告症状、功能和总体健康状况/QoL的变化 数据库锁定 有效性指标+安全性指标 13 肿瘤PD-L1表达水平和肿瘤微环境空间分布的IHC分析与有效性结果（OS,PFS和ORR）之间的相关性 数据库锁定 有效性指标

1	姓名	王绿化	学位	医学硕士	职称	教授
	电话	13601283715	Email	wlhwq@yahoo.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	王绿化	中国	北京	北京
2	中国医学科学院肿瘤医院	毕楠	中国	北京	北京
3	中国人民解放军总医院	曲宝林	中国	北京	北京
4	北京肿瘤医院	赵军	中国	北京	北京
5	中国医学科学院北京协和医院	王孟昭	中国	北京	北京
6	复旦大学附属肿瘤医院	朱正飞	中国	上海	上海
7	上海市胸科医院	陆舜	中国	上海	上海
8	上海市肺科医院	许亚萍	中国	上海	上海
9	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
10	中国医科大学附属盛京医院	吴荣	中国	辽宁	沈阳
11	河南省肿瘤医院	葛红	中国	河南	郑州
12	青岛市中心医院	鞠芳	中国	山东	青岛
13	苏北人民医院	汪步海	中国	江苏	扬州
14	华中科技大学同济医学院附属同济医院	陈元	中国	湖北	武汉
15	杭州市第一人民医院	马胜林	中国	浙江	杭州
16	浙江省肿瘤医院	陈明	中国	浙江	杭州
17	浙江大学医学院附属第一医院	周建娅	中国	浙江	杭州
18	湖南省肿瘤医院	邬麟	中国	湖南	长沙
19	陆军军医大学第二附属医院	孙建国	中国	重庆	重庆
20	温州医学院附一院	张薛榜	中国	浙江	温州
21	福建省肿瘤医院	李建成	中国	福建	福州
22	南方医科大学珠江医院	郑燕芳	中国	广东	广州
23	Baguio General Hospital & Medical Center	Dr. Felina Masadao-Adefuin	菲律宾	NA	Baguio City
24	Metro Davao Medical and Research Center	Dr. Arthur Gregory Lui	菲律宾	Davao del Sur	Davao City
25	Perpetual Succour Hospital	Dr Jemela Anne Sanchez	菲律宾	NA	Cebu
26	Riverside Medical Center, a.k.a. Pablo O. Torre Memorial Ho	Dr. Adonis Guancia	菲律宾	NA	Bacolod
27	Lung Center of the Philippines	Dr Guia Elena Imelda Ladrera	菲律宾	NA	Quezon City
28	Petrov Research Institute of Oncology	Dr Evgeniy Levchenko	俄罗斯	NA	Saint-Petersburg
29	State Healthcare Institution Samara Regional Clinical Oncolo	Anna Tarasova	俄罗斯	Samarskaya oblast'	Samara
30	Blokhin Russian Cancer Research Center	Dr Konstantin Laktionov	俄罗斯	NA	Moscow
31	Chonnam National University Hospital	Prof Young-Chul Kim	韩国	NA	Gwangju
32	Korea University Guro Hospital	Prof Sung Yong Lee	韩国	NA	Seoul
33	Kyungpook National University Hospital	Prof Jae Yong Park	韩国	NA	Daegu
34	Taipei Medical University Shuang-Ho Hospital	Dr. Kang-Yun Lee	中国	台湾	台北
35	Taichung Veterans General Hospital	Dr Gee-Chen Chang	中国	台湾	台北
36	Yildirim Bayezit University Ankara Research & Training Hosp	Assoc. Prof. Ali Sendur	土耳其	NA	Ankara
37	Konya Necmettin Erbakan University Meram Faculty of Medicine	Prof.Dr. Mehmet Artac	土耳其	NA	Konya
38	Adana City Training and Research Hospital	Prof.Dr. Timucin Cil	土耳其	NA	Adana
39	Inonu Uni. Med. Fac.	Hakan Harputluoglu	土耳其	NA	Malatya
40	Cerrahpasa Medical Oncology	Prof. MUSTAFA OZGUROGLU	土耳其	NA	Istanbul
41	浙江省台州医院	吕冬青	中国	浙江	临海
42	北京肿瘤医院	石安辉	中国	北京	北京
43	四川省肿瘤医院	张伟	中国	四川	成都
44	复旦大学附属中山医院	胡洁	中国	上海	上海
45	宁波市第二医院	赵国芳	中国	浙江	宁波
46	新疆医科大学附属肿瘤医院	韩志刚	中国	新疆	乌鲁木齐
47	辽宁省肿瘤医院	于洪	中国	辽宁	沈阳
48	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	鄂明艳	中国	黑龙江	哈尔滨
49	陕西省肿瘤医院	姚俊涛	中国	陕西	西安
50	蚌埠医学院第一附属医院	江浩	中国	安徽	蚌埠
51	四川省人民医院	曾铭	中国	四川	成都
52	河南省人民医院	仓顺东	中国	河南	郑州
53	广西壮族自治区人民医院	冯国生	中国	广西	南宁
54	广东省人民医院	潘燚	中国	广东	广州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-12-06
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-07-15
3	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-01-15
4	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-08-13

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 216 ； 国际: 400 ；
已入组人数	国内: 175 ； 国际: 348 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-12-16；     国际：2018-11-27；
第一例受试者入组日期	国内：2020-01-13；     国际：2019-01-10；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；