上海托法替布片III期临床试验-托法替布治疗活动性强直性脊柱炎的有效性安全性研究

登记号	CTR20181862	试验状态	已完成
申请人联系人	司武亮	首次公示信息日期	2019-01-03
申请人名称	Pfizer Inc./ Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH/ 辉瑞制药有限公司

登记号	CTR20181862
相关登记号	暂无
药物名称	托法替布片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	强直性脊柱炎
试验专业题目	一项在活动性强直性脊柱炎（AS）患者中评价托法替布疗效和安全性的 III 期、随机、双盲、安慰剂对照研究
试验通俗题目	托法替布治疗活动性强直性脊柱炎的有效性安全性研究
试验方案编号	A3921120；最终版本方案；版本日期2018年02月22日	方案最新版本号	最终方案修订案3
版本日期:	2020-04-03	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	司武亮	联系人座机	021-22313482	联系人手机号	15800861950
联系人Email	wuliang.si@pfizer.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-南京西路1168号中信泰富广场36楼	联系人邮编	200041

此项研究旨在评估托法替布治疗活动性强直性脊柱炎（AS）患者的疗效和安全性，所得数据将用于支持临床注册。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者本人（或合法代表）在知情同意书上亲笔签名并注明日期，表示其已获知研究的所有相关信息。 2 愿意并能够遵循计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。 3 受试者在筛选访视时须年满 18 周岁。 4 受试者根据 1984 年强直性脊柱炎纽约修订标准被诊断为 AS。 5 受试者必须有记录 AS 诊断的 SI 关节放射照片（骨盆AP位）。如果中心读片者接受既往放射照片（最长 2 年），则可以使用该放射照片。否则，需要在筛选访视时拍摄新的放射照片。 6 受试者在筛选和基线（第 1 天）访视时存在活动性 AS，定义如下：BASDAI 评分 ≥4；且背痛评分（BASDAI 问题 2） ≥4。 7 受试者尽管接受过非甾体类抗炎药（NSAID）治疗，但仍存在活动性疾病，或者对 NSAID 不耐受；定义如下： 受试者须至少累计出现 2 次临床反应不充分（最低限度或 4 周尝试）或至少对 2 种不同的口服 NSAID 不耐受。不耐受定义为因相关不良事件（例如，过敏反应、胃肠道症状或体征、高血压等）而停止 NSAID 治疗。 8 被称为 TNFi IR 的受试者必须根据说明书建议接受至少 1 种，但不超过 2 种已获批的生物类 TNF 抑制剂治疗，并且经过下列最短时间治疗后疗效不足和/或经过一次或多次给药后不能耐受。至少 3 个月的阿达木单抗治疗；至少 3 个月的依那西普治疗；至少 4 次英夫利西单抗输注；至少 3 次戈利木单抗输注；至少 3 个月的赛妥珠单抗治疗。不耐受定义为发生了治疗相关 AE（例如，输注/注射反应、感染、实验室检查结果变化等）。 9 筛选访视时，受试者可接受以下 csDMARD 治疗。这些药物应在整个研究期间继续使用，其剂量应保持恒定。入组前，任何其他 DMARD 都需要与申办方进行讨论，以确定洗脱时间范围。甲氨蝶呤（MTX）：最大剂量为 20 mg/周。最短治疗持续时间 4 个月，研究用药品首次给药前须维持稳定剂量至少 4 周。接受 MTX 治疗的受试者应至少在研究用药品首次给药前 4 周根据当地标准/注册批准补充适当且稳定剂量的叶酸（按叶酸计，不少于 5 mg/周，前提是不违背当地说明书指南或标准治疗）。受试者之前接受 MTX 治疗时必须未产生严重毒性，且预计在研究期间无需对可能的甲氨蝶呤毒性进行评价（例如，需要针对甲氨蝶呤毒性进行肝脏活检）；柳氮磺胺吡啶（Azulfidine、Salazpyrin）：最大剂量为 3 gm/天。最短治疗持续时间 2 个月，研究用药品首次给药前须维持稳定剂量至少 4 周。 10 已服用口服皮质类固醇（但非注射剂）的受试者可以参加研究：口服皮质类固醇：已接受口服皮质类固醇的受试者必须在研究用药品首次给药前接受稳定剂量？10 mg/天的泼尼松或等同药物治疗 4 周；必须在研究用药品给药前 4 周停用注射型（例如，关节内、肌内、硬膜外或静脉）皮质类固醇；研究期间允许使用局部外用或直肠内皮质类固醇。 11 在研究用药品首次给药前的规定时间内，受试者已停用所有不允许使用的伴随用药。 12 正在接受其他未提及的任何用于 AS 的研究或已上市治疗药物的受试者必须停止治疗 4 周或 5 个半衰期（取时间较长者）。 13 因任何原因接受未禁止使用的伴随用药的受试者必须愿意接受方案中定义的稳定方案（剂量和频率）治疗。 14 没有证据显示存在符合以下所有定义的活动性或潜伏性或未充分治疗的结核分枝杆菌（TB）感染。在筛选访视时或筛选访视前 3 个月内进行的 QuantiFERON？ TB Gold（QFT G）In Tube 试验结果为阴性。具有卡介苗（BCG）接种史的受试者应进行 QFT G 试验检查； 评价是否满足该入选标准时，不接受当地 QTF G 试验；放射科医生或肺脏科医生依照当地标准治疗对筛选访视时或筛选访视前 3 个月内拍摄的胸片进行审查，且未记录提示活动性 TB 感染的变化；没有未经治疗或未经充分治疗的潜伏性或活动性 TB 感染病史。注：如果受试者之前接受过充分疗程的潜伏性（例如，在原发性多重耐药性 TB 感染发生率 15 在入组本研究之前，有生育能力的女性的妊娠试验结果必须为阴性。 16 无生育能力的女性受试者必须至少满足以下一项标准：达到绝经后状态，定义如下：至少连续 12 个月停止规律月经，且无其他病理或生理原因；可根据中心实验室证实提示绝经后状态的血清促卵泡激素（FSH）水平确认；接受过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术，且有档案记录； 医学证实卵巢衰竭。 所有其他女性受试者（包括输卵管结扎的女性受试者）均被视为有生育能力。
排除标准	1 受试者为直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员或为直接参与研究实施的辉瑞员工（包括其家庭成员）。 2 在入组研究前 4 周内和/或参加研究期间，参加了其他研究用药品研究（筛选期内的非干预性随访除外）。 3 其他急性或慢性医学或精神状况，包括最近（过去一年内）或主动自杀意念或行为或实验室异常，可能会增加参与研究或研究用药品给药有关的风险，或可能干扰研究结果判定，经研究者判断此类受试者不适合入组本研究。 4 已知或疑似脊柱完全强直病史。可由中心读片者判读 SI 放射照片确认/证实。 5 受试者正在接受任何其他传统合成或生物类 DMARD（允许使用的除外）、沙利度胺（包括既往用药）和禁止使用的其他伴随用药。 6 受试者接受过除 TNF 抑制剂以外的其他生物类 DMARD 治疗。 7 筛选时或研究用药品首次给药前 3 个月内存在血液恶病质，包括已证实：血红蛋白 8 筛选访视时使用 Cockcroft Gault 公式计算的估计肌酐清除率 9 筛选访视时，总胆红素、AST 或 ALT 高于正常值上限（ULN）的 1.5 倍。 如果实验室检查结果异常属于非特征性结果，则允许使用临床可接受的样本（例如，经过适当标记、在稳定性参数范围内、未溶血、类型[试管和试剂]和体积适当）对上述任何参数进行一次复查。需要在原始文件中记录允许重复进行实验室检查的典型结果。必须在筛选期内完成复查。 10 有任何其他自身免疫性风湿性疾病病史。 11 任何时候的关节假体感染史，且假体仍在原位。 12 有任何淋巴增生性疾病（如 EB 病毒相关淋巴增生性疾病 [EBV LPD]）病史、淋巴瘤病史、白血病或提示当前淋巴疾病的体征和症状。 13 有复发性（发作超过 1 次）带状疱疹或散播性/多皮区（单次发作）带状疱疹或散播性（单次发作）单纯疱疹病史。 14 在研究用药品首次给药前 3 个月内有需要住院治疗、采用胃肠道外抗微生物治疗或者研究者判定具有临床意义的感染史。 15 在研究用药品首次给药前 2 周内有需要抗微生物治疗的感染史。 16 采用非 B 细胞特异性淋巴细胞消耗性药物/治疗（例如，阿仑单抗、依法利珠单抗）、烷化剂（例如，环磷酰胺或苯丁酸氮芥）或全淋巴照射进行过任何既往治疗。 17 受试者曾在研究用药品首次给药前 6 周内接种过活疫苗或减毒疫苗，或在治疗期间任何时间或研究用药品末次给药后 6 周内将接种上述疫苗。 18 受试者存在任何可能会影响口服药物吸收的情况，例如胃切除术、具有临床意义的糖尿病胃肠病变或特定类型的减肥手术（例如胃旁路术）。简单地将胃分隔成单独腔室的胃囊带术等手术不会使受试者被排除。 19 研究者或申办方认为受试者存在 GI 穿孔风险。 20 有酗酒或药物滥用史，除非在研究用药品首次给药前完全戒断超过 6 个月。受试者正在使用大麻。 21 筛选时的 12 导联心电图（ECG）表明存在可能影响受试者安全性（例如，急性心肌梗死、急性缺血或严重心律失常模式）或研究结果判定（例如，连续起搏的室性心律或完全性左束支传导阻滞）具有临床意义的异常。 22 受试者具有已知的免疫缺陷疾病或一级亲属具有遗传性免疫缺陷。 23 受试者患有恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史，得到充分治疗或切除的皮肤非转移性基底细胞癌或鳞状细胞癌或者原位宫颈癌除外。 24 研究药物首次给药前 1 个月内出现严重外伤或经历重大手术，或在研究期间计划进行任何择期手术。 25 已知受试者感染人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒，或者存在任何慢性感染。排除乙型肝炎表面抗原阳性（HBsAg+）受试者；如果受试者为 HBsAg ，但乙型肝炎核心抗体阳性（HBcAb+），必须进一步检测 HBsAb，已确认能否入组。如果为 HBsAb+，受试者可以入组；如果为 HBsAb ，则将受试者排除。丙型肝炎病毒抗体阳性 (HCV Ab+ ) 的受试者必须进一步检测丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）。HCV RNA 受试者可以入组。 26 受试者之前参加过任何托法替布研究。 27 妊娠女性受试者；哺乳期女性受试者；以及有生育能力但不愿意或不能在研究期间及研究用药品末次给药后至少 28 天内使用本方案规定的 2 种高效避孕方法的男性和女性受试者。 28 研究者或辉瑞公司（或指定人员）认为受试者不愿配合或不能够遵守研究程序。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:托法替布片 用法用量:片剂；规格5mg；口服，一天两次，用药时程：连续用药共计16周托法替布片+32周托法替布片。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂；规格5mg；口服，一天两次，用药时程：连续用药共计16周安慰剂+32周托法替布片。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 ASAS20 反应率 第 16 周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件（AE）的发生率和严重程度。 从基线起至试验结束28天。 安全性指标 2 临床实验室检查、生命体征、体格检查和 12 导联 ECG 参数。 所有时间点 安全性指标 3 所有时间点的 AS评估。 所有时间点 有效性指标

1	姓名	徐沪济	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13671609764	Email	huji.xu@uq.edu.au	邮政地址	上海市-上海市-凤阳路415号
	邮编	200003	单位名称	上海长征医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海长征医院	徐沪济	中国	上海市	上海市
2	中山医科大学附属第三医院	古洁若	中国	广东省	广州市
3	复旦大学附属中山医院	姜林娣	中国	上海市	上海市
4	上海交通大学附属仁济医院	鲍春德	中国	上海市	上海市
5	广东省人民医院	张晓	中国	广东省	广州市
6	温州医学院附属第一医院	朱晓春	中国	浙江省	温州市
7	浙江大学医学院附属第二医院	吴华香	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海长征医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-11-07
2	上海长征医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-08-14

已完成

目标入组人数	国内: 60 ； 国际: 240 ；
已入组人数	国内: 45 ； 国际: 270 ；
实际入组总人数	国内: 45  ； 国际: 270 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-01-30；     国际：2018-06-07；
第一例受试者入组日期	国内：2019-03-06；     国际：2018-07-10；
试验完成日期	国内：2020-06-19；     国际：2020-08-20；