北京TAK-935片II期临床试验-TAK-935用作DEE患儿辅助治疗疗效、安全性、耐受性研究

登记号	CTR20182065	试验状态	已完成
申请人联系人	白倩	首次公示信息日期	2019-01-09
申请人名称	Takeda Development Center Americas, Inc./ SPERA PHARMA, Inc./ Fisher Clinical Services Inc./ 武田药品（中国）有限公司

登记号	CTR20182065
相关登记号	暂无
药物名称	TAK-935片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	用于儿童患者Dravet综合征和LGS相关的癫痫性发作的辅助治疗
试验专业题目	TAK-935用作DEE患儿辅助治疗疗效、安全性和耐受性的一项Ⅱ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
试验通俗题目	TAK-935用作DEE患儿辅助治疗疗效、安全性、耐受性研究
试验方案编号	TAK-935-2002(OV935)；修正案2	方案最新版本号	修正案2
版本日期:	2019-02-14	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	白倩	联系人座机	010-84687092	联系人手机号
联系人Email	Yvonne.Weng@ppdi.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区新源南路8号启皓北京西塔二层	联系人邮编	100027

研究维持期，TAK-935作为辅助治疗与安慰剂相比，对患者所有癫痫发作（惊厥性发作与跌倒发作）频率的影响。

试验分类	其他     其他说明:疗效、安全性和耐受性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	2岁(最小年龄)至 17岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者和患者的法定代表人（即父母父母或法定监护人）愿意并能够阅读、理解和签署知情同意书并同意（如适用） 2 知情同意时和研究药物首次给药时年龄≥2岁且≤17岁的男性和女性患者 3 患者临床诊断为LGS并且根据病史信息在筛选前3个月内平均每个月有≥4次跌倒发作的病史，而且患者在前瞻性基线期的至少4周癫痫发作数据收集期间有≥4次跌倒发作 或 患者临床诊断为Dravet并且根据病史信息在过去3个月内平均每个月有≥3次惊厥性发作的病史，而且患者在前瞻性基线期的至少4周癫痫发作数据收集期间有≥3次惊厥性发作 4 筛选访视（访视1）时体重≥10公斤 5 正在服用稳定剂量的1-4种AED，截至筛选访视（访视1）前已用药4周；长期使用治疗癫痫发作的苯二氮卓类药物（按照每日一次的频率）也认为是AED。 6 如果使用迷走神经刺激器（VNS），VNS必须在筛选访视前至少3个月就已植入，且设置已稳定1个月以上；整个研究期间VNS参数必须保持不变（VNS不计为AED） 7 如果正在接受生酮饮食，生酮饮食必须在筛选访视（访视1）前至少3个月就已开始，在筛选访视（访视1）前饮食应已稳定4周；而且在整个研究持续期间应继续采用这种饮食（生酮饮食不计为AED） 8 采用至少2种AED未能实现并保持无癫痫发作 9 患者和患者的法定代表人（即父母或法定监护人）愿意在整个研究期间保持稳定的AED、VNS和生酮饮食方案。 10 研究者和父母/看护者认为患者能够进行所有适当的评估和服用研究药物。 11 患者有文件证明的Dravet综合征或LGS临床诊断：支持Dravet综合征诊断：？t大约6个月开始出现癫痫发作 ？t首次癫痫发作：为发热诱导或发热诱发的癫痫发作；为半侧阵挛性或全身强直性癫痫发作；为长时间癫痫发作（约15分钟或更长时间，有时＞30分钟） ？1至5岁，出现其他癫痫发作类型：肌阵挛性发作；局灶性意识改变；失神；非惊厥状态（失神或肌阵挛性发作）；惊厥性癫痫持续状态 ？在一岁以内发育正常，之后出现智力障碍：可能退化为复发性癫痫持续状态。支持Lennox-Gastaut综合征诊断：？有符合LGS的异常EEG病史：EEG显示慢速和/或杂乱背景以及以下一种活动：EEG显示广泛性2.5 Hz（或更低）棘波爆发和波活动，或广泛性阵发性快速活动（GPFA）；？超过1种类型的全身性发作，已至少6个月：至少一种跌倒发作类型 ？tLGS发生时年龄不到11岁：有证据证明发育迟缓或退化或特殊教育史或IQ测定＜70 12 有生育能力（定义为月经初潮）的性活跃女性患者必须同意在研究期间以及最后一剂研究药物给药后30内使用一种非常有效的避孕方法。高效避孕方法如下：a.抑制排卵相关的复方（含雌激素和孕激素）激素避孕药：口服, 阴道内，透皮贴剂 b.抑制排卵相关的单纯孕激素避孕药：口服，注射，埋植 c.宫内节育器 d.宫内激素释放系统 e.双侧输卵管阻塞 f.伴侣切除输精管 g.性节制 性活跃的男性患者（青春期后，因双侧睾丸切除而永久绝育者除外）必须同意在研究期间以及最后一剂研究药物给药后至少90天内使用男性避孕（避孕套）。另外，筛选与治疗期间以及最后一剂研究药物给药后至少90天内男性患者不得捐献精子。
排除标准	1 患者在筛选访视前3个月内2次或2次以上入院并插管治疗癫痫持续状态 2 无法与癫痫发作明确区分的非癫痫事件（例如胃食管反流、肌肉痉挛等） 3 患者有确诊的白内障病史（未经手术治疗） 4 不稳定的、有临床意义的神经（除所研究的疾病以外）、精神、心血管、眼、肺、肝、肾、代谢、胃肠、泌尿、免疫、造血、内分泌疾病、恶性肿瘤包括进展性肿瘤、或其它异常，可能会影响参与研究的能力或可能混淆研究结果。研究者负责评估临床意义；不过，可能有必要咨询医学监查员。 5 在筛选访视（访视1）前2年内，按照精神疾病诊断统计手册第5版（DSM-V），有酒精、阿片类药物或其它药物使用障碍的病史 6 过去1年内自杀未遂，有严重的自杀风险（研究者认为有，或者被定义为筛选时哥伦比亚自杀严重程度评定量表[C-SSRS]中自杀意念问题4或问题5的回答为‘是’），或者根据研究者判定有自杀表现。 7 有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史（人类免疫缺陷病毒抗体（HIV）-1/2Ab检测结果阳性的患者）或有活动性乙型肝炎或活动性丙型肝炎感染史。（注意，接种过乙肝疫苗[乙肝表面抗体{Ab}阳性]、既往乙肝感染的其它标记物为阴性[例如乙肝核心Ab阴性]的患者有资格入选研究。 8 筛选时有异常且有临床意义的心电图异常：a.t筛选访视时，经Fridericia方法校正的QT间期（QTcF）> 450ms（男性）或＞470ms（女性），经一项重复检测证实 9 筛选访视时有异常的临床实验室检查结果，提示一种有临床意义的基础疾病，可能会危及患者的健康（如果患者丙氨酸氨基转移酶[ALT]和/或天冬氨酸氨基转移酶[AST] > 2.5 ×正常上限[ULN]，应咨询医学监查员） 10 在上个月（或研究药物的5个半衰期内，以较长者为准）参与过涉及另一种研究药物的临床研究，或当前正在接受另一种研究药物 11 已在先前的一项临床研究中或作为一种治疗药物接受过TAK-935 12 是参与本研究实施的研究中心雇员的直系亲属或是家属关系（例如子女、兄弟姐妹） 13 已知对TAK-935制剂的任何成分过敏 14 目前已怀孕或正在哺乳，或计划在最后一剂研究药物用药后90天内怀孕。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:TAK-935100mg片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，按医嘱根据体重调整剂量，一天两次，用药时程：20周治疗期 2 中文通用名:TAK-93520mg片 用法用量:片剂；规格20mg；口服，按医嘱根据体重调整剂量，一天两次，用药时程：20周治疗期
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:TAK-935100mg安慰剂片 用法用量:安慰剂片剂；规格100mg；口服，按医嘱根据体重调整剂量，一天两次，用药时程：20周治疗期 2 中文通用名:TAK-93520mg安慰剂片 用法用量:安慰剂片剂；规格20mg；口服，按医嘱根据体重调整剂量，一天两次，用药时程：20周治疗期

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 本研究的主要终点是维持期，接受TAK-935与接受安慰剂的患者相比，每28天癫痫发作频率相对基线的百分比变化（Dravet综合征分层患者仅计算惊厥性发作，LGS分层患者仅计算跌倒发作）。 维持期，每28天 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗期，接受TAK-935与接受安慰剂的患者相比，每28天癫痫发作频率相对基线的百分比变化（Dravet综合征分层患者仅计算惊厥性发作，LGS分层患者仅计算跌倒发作）。 治疗期，每28天 有效性指标 2 维持期，随机化至Dravet综合征分层并接受TAK-935与接受安慰剂的患者相比，每28天惊厥性发作频率相对基线的百分比变化 维持期，每28天 有效性指标 3 维持期，随机化至LGS分层并接受TAK-935与接受安慰剂的患者相比，每28天跌倒发作频率相对基线的百分比变化 维持期，每28天 有效性指标 4 在维持期，LGS分层中对治疗有应答的患者的比例；对治疗有应答的患者被定义为患者：n跌倒发作相对基线恶化≥25%n跌倒发作相对基线恶化1%至25%n跌倒发作相对基线无变化（恶化1%至减少1%）n跌倒发作相对基线减少≥25%n跌倒发作相对基线减少≥50%n跌倒发作相对基线减少≥75%n跌倒发作相对基线减少100% 维持期 有效性指标 5 在维持期，Dravet综合症分层中对治疗有应答的患者的比例；对治疗有应答的患者被定义为患者：n惊厥性发作相对基线恶化≥25%n惊厥性发作相对基线恶化1%至25%n惊厥性发作相对基线无变化（恶化1%至减少1%）n惊厥性发作相对基线减少≥25%n惊厥性发作相对基线减少≥50%n惊厥性发作相对基线减少≥75%n惊厥性发作相对基线减少100% 维持期 有效性指标 6 研究者报告的对研究药物疗效和耐受性印象的CGI-S/C应答的变化 每28天 有效性指标 7 父母/家属报告的对研究药物疗效和耐受性印象的Care GI-C应答的变化 每28天 有效性指标 8 确定采用TAK-935作为辅助治疗的患者的血浆24HC水平和癫痫发作频率的变化 整个治疗期 有效性指标

1	姓名	姜玉武，医学博士	学位	博士	职称	主任医师
	电话	13701398992	Email	jiangyuwu@bjmu.edu.cnbeij	邮政地址	北京市-北京市-北京市西城区西安门大街1号
	邮编	100034	单位名称	北京大学第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学第一医院	姜玉武	中国	北京市	北京市
2	首都医科大学附属北京儿童医院	方方	中国	北京市	北京市
3	中南大学湘雅医院	尹飞	中国	湖南省	长沙市
4	复旦大学附属儿科医院	周水珍	中国	上海市	上海市
5	深圳市儿童医院	廖建湘	中国	广东省	深圳市
6	Northeast Regional Epilepsy Group	Eric, Segal	美国	New Jersey	Hackensack
7	Rare Disease Research, LLC	Han, Phan	美国	Georgia	Atlanta
8	Comprehensive Epilepsy Care Center For Children and Adults PC	William, Rosenfeld	美国	Missouri	St.Louis
9	Medical University of South Carolina	Jonathan, Halford	美国	South Carolina	Charleston
10	Wake Forest Baptist Medical Center	Gautam, Popli	美国	North Carolina	Winston-Salem
11	Pediatric Neurology PA	Ronald, Davis	美国	Florida	Orlando
12	Colorado Children's Hospital	Charuta,Joshi	美国	Colorado	Aurora
13	Center for Rare Neurological Diseases	Daniel, Tarquinio	美国	Georgia	Norcross
14	Mayo Clinic - PPDS	Elaine, Wirrell	美国	Minnesota	Rochester
15	Children's Hospital at Saint Peter's University Hospital	Carlos, Lastra	美国	New Jersey	New Brunswick
16	Ann and Robert H Lurie Childrens Hospital of Chicago	Linda, Laux	美国	Illinois	Chicago
17	Phoenix Childrens Hospital	Angus, Wilfong	美国	Arizona	Phoenix
18	Nicklaus Children's Hospital	Ian, Miller	美国	Florida	Miami
19	Columbia University Medical Center - PIN	Cigdem, Akman	美国	New York	New York
20	Samodzielny Publiczny Dzieciecy Szpital Kliniczny w Warszawie	Sergiusz, Józwiak	波兰	Warsaw	Warsaw
21	NZOZ Centrum Neurologii Dzieciecej i Leczenia Padaczki	Anna, Gniatkowska-Nowakowska	波兰	Swietokrzyskie	Kielce
22	Szpital Kliniczny im. H.Swiecickiego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu	Barbara, Steinborn	波兰	Wielkopolskie	Poznan
23	Uniwersyteckie Centrum Kliniczne - PPDS	Maria, Mazurkiewicz-Beldzinska	波兰	Pomorskie	Gdansk
24	Centrum Medyczne Plejady	Marta, Zolnowska	波兰	Krakow	Krakow
25	Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka	Katarzyna, Kotulska-Jozwiak	波兰	Warszawa	Warszawa
26	Centro Hospitalar Lisboa Norte, E.P.E. – Hospital de Santa Maria	Sofia, Quintas	葡萄牙	Lisboa	Lisboa
27	Centro Materno Infantil do Norte	Teresa,Temudo	葡萄牙	Porto	Porto
28	Centro Hospitalar Lisboa Central- Hospital Dona Estefania	Sofia, Duarte	葡萄牙	Lisboa	Lisboa
29	University of British Columbia	Cyrus, Boelman	加拿大	British Columbia	Vancouver
30	Hospital For Sick Children	Cecil, Hahn	加拿大	Ontario	Toronto
31	University of Calgary	Luis, Bello-Espinosa	加拿大	Alberta	Calgary
32	Austin Hospital	Ingrid, Scheffer	澳大利亚	Victoria	Victoria
33	Hospital Ruber Internacional	Antonio, Gil-Nagel	西班牙	Madrid	Madrid
34	Clinica Universidad Navarra	Rocío, Sánchez-Carpintero	西班牙	Navarra	Pamplona
35	Hospital Universitari i Politecnic La Fe de Valencia	Vicente, Villanueva	西班牙	Valencia	Valencia
36	Hadassah Medical Center	Tal, Gilboa	以色列	Jerusalem	Jerusalem
37	Schneider Children’s Medical Center of Israel – Petah Tikvah – PIN	Hadassah, Goldberg Stern	以色列	Petach Tikva	Petach Tikva
38	Edith Wolfson Medical Center	Tally, Sagie Lerman	以色列	Holon	Holon
39	Bnai Zion Medical Center	Jacob, Genizi	以色列	Haifa	Haifa
40	Tel Aviv Sourasky Medical Center	Aviva, Fattal-Valevski	以色列	Tel Aviv	Tel Aviv
41	Soroka University Medical Centre	Iris, Noyman	以色列	Bear Sheva	Bear Sheva
42	Chaim Sheba Medical Center	Andreea, Nissenkorn	以色列	Tel Hashomer	Tel Hashomer

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	同意	2018-10-10
2	北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	同意	2019-05-13

已完成

目标入组人数	国内: 40 ； 国际: 126 ；
已入组人数	国内: 41 ； 国际: 141 ；
实际入组总人数	国内: 41  ； 国际: 141 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-03-15；     国际：2018-08-08；
第一例受试者入组日期	国内：2019-03-15；     国际：2018-09-19；
试验完成日期	国内：2020-07-20；     国际：2020-07-20；