天津Fitusiran注射液III期临床试验-在年龄≥12 岁、无抑制物抗体按需治疗的血友病患者3期研究

登记号	CTR20182301	试验状态	已完成
申请人联系人	孙秀玲	首次公示信息日期	2019-06-20
申请人名称	Alnylam Pharmaceuticals Inc./ Albany Molecular Research Inc. (AMRI)/ 北京法马苏提克咨询有限公司

登记号	CTR20182301
相关登记号	CTR20182299,,CTR20182302
药物名称	Fitusiran注射液
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	A 型或 B 型血友病患者中预防出血或减少出血频率的常规预防治疗
试验专业题目	一项在无凝血因子 VIII 或 IX 抑制性抗体的 A 型或 B 型血友病患者中评估 Fitusiran有效性和安全性的 3 期研究
试验通俗题目	在年龄≥12 岁、无抑制物抗体按需治疗的血友病患者3期研究
试验方案编号	ALN-AT3SC-004；修正案2	方案最新版本号	修正案2
版本日期:	2018-06-27	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	孙秀玲	联系人座机	010-65634964	联系人手机号	13840395282
联系人Email	sally.sun@sanofi.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国路108号，海航大厦3层	联系人邮编	100022

主要目的：与凝血因子浓缩剂按需治疗相比，通过测定出血频率评估fitusiran的有效性 次要目的： 1.与凝血因子浓缩剂按需治疗相比，通过测定以下指标评估fitusiran的有效性：自发性出血频率、关节出血频率、年龄≥17 岁患者中的健康相关生活质量 (HRQOL) 2.确定初始阶段内的出血频率 3.确定fitusiran 的安全性和耐受性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	12岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男
健康受试者	无
入选标准	1 男性，年龄≥12 岁。 2 不存在抑制物的重度 A 型或 B 型血友病患者，依据是：a. 筛选时，中心实验室检查结果或病历记录显示 FVIII 3 在筛选前 6 个月内至少有 6 次需要凝血因子浓缩剂治疗的出血。 4 愿意并能够遵守研究要求以及提供书面知情同意，如患者未达到法定同意年龄，应根据当地和国家要求提供赞同
排除标准	1 除 A 型或 B 型血友病患者以外，已知患有其他共存性出血性疾病，即 Von Willebrand 氏病、其他凝血因子缺陷或血小板疾病。 2 目前以定期预防形式使用凝血因子浓缩剂，以预防自发性出血。 3 筛选时，中心实验室测定 AT 活性 4 患有临床显著的肝脏疾病，或符合以下指征之一：a. INR >1.2；b. ALT 和/或 AST> 1.5×正常参考范围上限 (ULN)；c. 总胆红素> ULN（>1.5 ULN，吉尔伯特综合征患者）；d. 门静脉高压、食管静脉曲张或肝性脑病史；e. 体格检查显示存在腹水 5 丙型肝炎病毒抗体阳性，有 HCV 感染史且同时满足 a. 和 b.两个条件的患者除外：a. 至少在入选之前 12 周完成治愈性治疗，并且根据筛选时的 HCV RNA 呈阴性证实已经获得持续病毒学缓解，或者根据患者在筛选时的 HCV RNA 呈阴性证实已自发清除感染。b. 根据以下任意一项评估项目，没有发现肝硬化证据：FibroScan 6 患有急性肝炎，即甲型肝炎、戊型肝炎 7 存在急性或慢性乙型肝炎感染（IgM 抗 HBc抗体阳性或 HBsAg 阳性）。 8 血小板计数 ≤100,000/μL。 9 筛选时存在急性感染。 10 已知 HIV 阳性，CD4 计数 11 估算的肾小球滤过率≤45 mL/min/1.73 m2（采用肾脏病饮食改良 [MDRD] 公式计算）。 12 共存的血栓形成倾向性疾病，根据中心实验室的以下任何一种（或通过历史结果，如果可用）检测结果确定：a. FV 莱顿（纯合子或杂合子）b. 蛋白 S 缺乏症c. 蛋白 C 缺乏症d. 凝血酶原突变（G20210A；纯合子或杂合子）0000 13 抗磷脂抗体综合征史。 14 动脉或静脉血栓栓塞、心房颤动、严重瓣膜疾病、心肌梗死、心绞痛、短暂性脑缺血发作或中风病史。曾经患过静脉留置通路相关血栓形成的患者可以入选。 15 患者在 2 年内患过恶性肿瘤，成功治愈的皮肤基底或鳞状细胞癌除外。 16 研究者认为将会导致患者在第 1 天不适宜服药或对患者的研究依从性、患者的安全和/或患者参与研究治疗期的结束可能造成干扰的任何情形（例如，医疗关怀）。包括基于重要的实验室异常检查结果或病史确诊与血友病无关的控制不佳的显著活动性（不稳定）心血管系统、神经系统、胃肠道系统、内分泌系统、肾脏系统或精神系统疾病。 17 在筛选时，预期需要在研究期间进行手术，或计划在研究期间施行手术。 18 在筛选前 14 天内完成手术程序，或目前正在因术后止血额外输注凝血因子。 19 有多种药物过敏史或对寡核苷酸或 GalNAc 产生过敏反应的历史。 20 研究者认为静脉通路不足以满足研究方案的抽血要求。 21 有皮下注射药物不耐受的病史。 22 目前或将来参与另一项计划在本研究期间发生的涉及 fitusiran 以外试验用药品或试验用器械的临床研究；为了参与这项研究，患者必须在给药（第 1 天）前至少 30 天（或 5×试验用药品半衰期，以较长者为准）停用研究药品。 23 目前或既往参与基因治疗试验。 24 在筛选前 12 个月内有酒精滥用史。 酒精滥用是指每周定期摄入超过 14 个单位（单位：1 杯葡萄酒 [大约 125 mL] = 1 杯烈性酒（大约 1 液体盎司）=0.5 品脱啤酒 [大约 284 mL]）。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Fitusiran注射液 用法用量:注射剂；规格100mg/ml；皮下注射；每月1次，每次80mgFitusiran，用药时程：9个月 2 中文通用名:Fitusiran注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/ml 用法用量:皮下注射；每月1次，每次80mgFitusiran 用药时程:9个月 3 中文通用名:Fitusiran注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/ml 用法用量:皮下注射；每月1次，每次80mgFitusiran 用药时程:9个月
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:凝血因子浓缩剂 用法用量:由于本对照药为标准照护，各中心的使用的旁路制剂皆不同，故无法提供生产地、生产日期于批号。将依照主管机关批准使用。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 有效性研究期中的年化出血率 (ABR) 受试者完成第9个月访视 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 1.治疗期间的 ABRn2.有效性研究期中的年化自发性出血率n3.有效性研究期中的年化关节出血率n4.治疗期间的 Haem-A-QOL 评分变化n5.初始阶段中的 ABR 受试者完成第9个月访视 有效性指标

1	姓名	杨仁池	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13512078851	Email	rcyang65@163.com	邮政地址	天津市-天津市-中国天津市和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）	杨仁池	中国	天津市	天津市
2	南方医科大学南方医院	孙竞	中国	广东省	广州市
3	上海交通大学医学院附属瑞金医院	王学锋	中国	上海市	上海市
4	首都医科大学附属北京儿童医院	吴润晖	中国	北京市	北京市
5	浙江大学医学院附属儿童医院	徐卫群	中国	浙江省	杭州市
6	Royal Prince Alfred Hospital	Teh-Liane Khoo	澳大利亚	New South Wales	Camperdown
7	Fiona Stanley Hospital	Stephanie P'ng	澳大利亚	NA	Murdoch
8	The Alfred Hospital	Huyen Tran	澳大利亚	NA	Prahran
9	Specialized Hospital for Active Treatment Joan Pavel OOD	Toshko Lissitchkov	保加利亚	Sofia-Grad	Sofia
10	Righospitalet Copenhagen University Hospital	Peter Kampmann	丹麦	NA	Copenhagen
11	Groupement Hospitalier EST	Claude Negrier	法国	NA	Lyon
12	Centre Hospitalier Universitaire Hopitaux de Rouen	Pierre Chamouni	法国	NA	Rouen
13	Universitatsklinikum Leipzig	Christian Pfrepper	德国	NA	Leipzig
14	Universittsklinikum Frankfurt	Wolfgang Miesbach	德国	NA	Frankfurt am Main
15	Vivantes Klinikum Im Friedrichshain	Robert Klamroth	德国	NA	Berlin
16	Magyar Honvédség Egészségügyi Kzpont	László Nemes	匈牙利	NA	Budapest
17	Christian Medical College	Alok Srivastava	印度	Tamil Nadu	Vellore
18	Bhagwan Mahaveer Cancer Hospital and Research Centre	Upendra Sharma	印度	NA	Jaipur
19	St John's Medical College Hospital	Cecil Ross	印度	Karnataka	Bangalore
20	B.J. Medical College and Sassoon Hospital	Sonali Salvi	印度	Maharashtra	Pune
21	Fortis Hospitals Limited	Savita Rangarajan	印度	Maharashtra	Mumbai
22	K. J. Somaiya Hospital and Research Centre	Savita Rangarajan	印度	Maharashtra	Mumbai
23	King George Medical University (KGMU)	Shailendra Verma	印度	NA	Lucknow
24	Chaim Sheba Medical Center	Gili Kenet	以色列	NA	Ramat Gan
25	Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi	Giancarlo Castaman	意大利	NA	Florence
26	Azienda Ospedaliera Di Padova	Ezio Zanon	意大利	Veneto	Padua
27	Tokai University Hospital	Kiyoshi Ando	日本	Kanagawa	Isehara
28	Saitama Children's Medical Center	Katsuyoshi Koh	日本	NA	Saitama
29	Eul Ji University Hospital	Chur-Woo You	韩国	NA	Daejeon
30	Pusan National University Hospital	Ho-Jin Shin	韩国	NA	Busan
31	Hospital Sultanah Aminah	See Guan Toh	马来西亚	NA	Johor Bahru
32	Queen Elizabeth Hospital	Lily Wong	马来西亚	Sabah	Kota Kinabalu
33	Hospital Ampang	Jameela Sathar	马来西亚	NA	Ampang
34	Centro Hospitalar E Universitário de Coimbra EPE	Ramon Salvado	葡萄牙	NA	Coimbra
35	Centro Hospitalar do Porto - Hospital de Santo António	Sara Morais	葡萄牙	NA	Porto
36	Regional Clinical Hospital	Elena Martynova	俄罗斯	NA	Krasnoyarsk
37	Kirov Research Institute of Haematology and Blood Transfusion	Margarita Timofeeva	俄罗斯	NA	Kirov
38	St. Petersburg City Outpatient Clinic #37	Tatyana Andreeva	俄罗斯	NA	St. Petersburg
39	FGBU NMIC of Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation	Vasily Mamonov	俄罗斯	NA	Moscow
40	Phoenix Pharma	Daniel Malan	南非	NA	Port Elizabeth
41	Polokwane (Pietersburg) Hospital	Christophar Sutton	南非	Limpopo	Polokwane
42	Haemophilia Comprehensive Care Centre	Johnny Mahlangu	南非	Gauteng	Parktown
43	Hospital Universitario La Paz	Victor Jimenez Yuste	西班牙	NA	Madrid
44	China Medical University Hospital	Te-Fu Weng	中国台湾	台湾	Taichung
45	Taichung Veterans General Hospital	Jiaan-Der Wang	中国台湾	台湾	Taichung
46	Changhua Christian Hospital	Ming-Ching Shen	中国台湾	台湾	Changhua
47	National Taiwan University Hospital	Sheng-Chieh Chou	中国台湾	台湾	Taipei
48	Taipei Medical University Hospital	Chia-Yau Chang	中国台湾	台湾	Taipei
49	Taipei Veterans General Hospital	Liang-Tsai Hsiao	中国台湾	台湾	Taipei
50	Gaziantep University Medical Faculty Sahinbey Research and Practice Hospital	Vahap Okan	土耳其	Gaziantep	Gaziantep
51	Istanbul University Oncology Institute	Bulent Zulfikar	土耳其	NA	Istanbul
52	Erciyes University Medical Faculty	Turkan Patiroglu	土耳其	NA	Kayseri
53	Akdeniz University Medical Faculty	Alphan Kupesiz	土耳其	NA	Akdeniz
54	Acibadem Adana Hospital	Ali Bulent Antmen	土耳其	NA	Adana
55	Ondokuz Mayis Universitesi Tip Fakultesi Hastanesi	Canan Albayrak	土耳其	NA	Samsun
56	Ege Universitesi Tip Fakultesi Hastanesi	Kaan Kavakli	土耳其	NA	Izmir
57	State Institution Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine of NAMS of Ukraine	Oleksandra Stasyshyn	乌克兰	NA	Lviv
58	Kyiv City Clinical Hospital #9	Ievgenii Averianov	乌克兰	NA	Kyiv
59	National Children's Specialized Hospital OHMATDYT of MoH of Ukraine	Kateryna Vilchevska	乌克兰	NA	Kyiv
60	Royal Free Hospital	Pratima Chowdary	英国	NA	London
61	Glasgow Royal Infirmary - PPDS	Catherine Bagot	英国	NA	Glasgow
62	The Royal London Hospital	John Pasi	英国	NA	London
63	Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust - Guy's Hospital	Steve Austin	英国	NA	London
64	University Hospitals Cleveland Medical Center	Alvin Schmaier	美国	Ohio	Cleveland
65	Phoenix Childrens Hospital	Esteban Gomez	美国	Arizona	Phoenix
66	Massachusetts General Hospital	David Kuter	美国	Massachusetts	Boston
67	Rush University Medical Center	Lisa Boggio	美国	Illinois	Chcago
68	University of Texas Southwestern Medical Center	Yu-Min Shen	美国	Texas	Dallas
69	Childrens Hospital Medical Center of Akron	John Fargo	美国	Ohio	Akron
70	Hospital of The University of Pennsylvania	Adam Cuker	美国	Pennsylvania	Philadelphia
71	Henry Ford Hospital	Philip Kuriakose	美国	Michigan	Detroit
72	Tulane University Health Sciences Center	Maissaa Janbain	美国	Louisiana	New Orleans
73	Rady Children's Hospital San Diego	Courtney Thornburg	美国	California	San Diego
74	University of Michigan	Steven Pipe	美国	Michigan	Ann Arbor
75	University of Miami	Fernando Corrales-Medina	美国	Florida	Miami
76	St Joseph's Children's Hospital of Tampa	Erin Cockrell	美国	Florida	Tampa
77	University of Florida	Anita Rajasekhar	美国	Florida	Gainesville
78	University of North Carolina at Chapel Hill	Alice Ma	美国	North Carolina	Chapel Hill
79	Alliance for Childhood Diseases	Joseph Lasky	美国	Nevada	Las Vegas
80	Johns Hopkins University School of Medicine	Michael Streiff	美国	Maryland	Baltimore
81	Center for Inherited Blood Disorders (CIBD)	Amit Soni	美国	California	Orange
82	University of Texas Health Science Center at Houston	Miguel Escobar	美国	Texas	Houston

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2018-08-29
2	浙江大学医学院附属儿童医院医学伦理委员会	同意	2018-10-08
3	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	修改后同意	2018-11-06
4	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	同意	2018-11-09
5	瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-12-13
6	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2019-08-07
7	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2019-10-31

已完成

目标入组人数	国内: 8 ； 国际: 120 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 120 ；
实际入组总人数	国内: 1  ； 国际: 120 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-11-01；     国际：2018-03-01；
第一例受试者入组日期	国内：2020-04-15；     国际：2018-07-02；
试验完成日期	国内：2021-07-14；     国际：2021-07-14；