上海重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液II期临床试验-评估KN046在晚期非小细胞肺癌II 期临床研究

登记号	CTR20190195	试验状态	进行中
申请人联系人	颜湘云	首次公示信息日期	2019-01-31
申请人名称	江苏康宁杰瑞生物制药有限公司

登记号	CTR20190195
相关登记号	CTR20181996,
药物名称	重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非小细胞肺癌
试验专业题目	评估KN046在晚期非小细胞肺癌受试者中的有效性、安全性和耐受性 II 期临床研究
试验通俗题目	评估KN046在晚期非小细胞肺癌II 期临床研究
试验方案编号	KN046-201；V1.0，2018年11月26日	方案最新版本号	4.0
版本日期:	2020-07-25	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	颜湘云	联系人座机	021-50200365	联系人手机号	13207690108
联系人Email	xiangyunyan@alphamabonc.com	联系人邮政地址	江苏省-苏州市-苏州工业园区若水路388号G幢310室	联系人邮编	215028

评价KN046在非小细胞肺癌中的抗肿瘤活性(ORR和DOR)

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 I01. 受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书； 2 I02. 受试者签署知情同意书当天≥18周岁且≤75周岁，男女不限； 3 I03. 组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌； IV期M1a或M1b（AJCC第8版）； 4 I03-a：队列A、Bn对于非鳞状非小细胞肺癌，无EGFR 突变或ALK 重排；对于鳞状非小细胞肺癌，无已知 EGFR 突变;n1线含铂化疗治疗失败，或不耐受 1 线含铂化疗。接受过含铂辅助化疗且在化疗结束后 6 个月内进展的受试者视为 1 线含铂化疗治疗失败；不耐受 1 线含铂化疗定义为肾功能不全（肌酐清除率 5 I03-b：队列 C 和队列 En对于非鳞状非小细胞肺癌，无EGFR 突变或ALK 重排；对于鳞状非小细胞肺癌，无已知 EGFR 突变;n1线含铂化疗治疗失败，或不耐受 1 线含铂化疗。接受过含铂辅助化疗且在化疗结束后 6 个月内进展的受试者视为 1 线含铂化疗治疗失败；不耐受 1 线含铂化疗定义为肾功能不全（肌酐清除率 6 I03-b:队列DnEGFR敏感性突变（Ex19del或L858R）；n既往接受至少一线EGFR TKIs治疗后进展；n1、2 代EGFR TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼等）治疗失败后需要确认 T790 突变，对于有 T790M 突变受试者，需奥西替尼或者其他三代靶向药治疗失败；一线使用奥西替尼或者其他三代靶向药则无此限制；n既往未接受过针对转移性疾病的系统含铂化疗； 7 I04. 根据 RECIST 1.1 标准，基线有可测量病灶；如果受试者基线仅存在1个可测量病灶，则该病灶区域既往必须没有接受过放疗，或者有证据表明该病灶在放疗治疗结束后明显进展； 8 I05. 1 年内非放射区域的活检标本、适合生物标志物测定的含肿瘤组织的福尔马林固定、石蜡包埋组织块，或 15-20 张切片（鼓励提供尽可能多的切片，至少 8 张；如少于 8 张片子时，经申办方和研究者商量同意后也可入组）； 队列C 和队列E 需提供首次给药前 42天内采集的新鲜穿刺活检样本用于测定； 9 I06. ECOG 评分 0 或 1 分； 10 I07. 预期寿命大于 12 周； 11 I08. 首次给药前 7 天内肝功能满足以下标准：n总胆红素≤1 x ULN（Gilbert’s 综合征或肝转移受试者总胆红素≤1.5 x ULN）；n转氨酶（ALT/AST）≤1.5 x ULN（肝转移受试者≤2.5 x ULN）； 12 I09. 首次给药前 7 天内肾功能：血清肌酐≤1.5 x ULN 且血清肌酐清除率≥50mL/min（根据 Cockcroft-Gault formula 计算）; 13 I10. 首次给药前 7 天内骨髓功能满足以下标准：n血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL；n中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 x 109/L；n血小板计数≥ 100 x 109/L；n纤维蛋白原≥LLN（队列E 适用）nINR≤1.5ULN（队列E 适用） 14 I11. 具有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者同意从首次给药前 7 天开始采用高效避孕措施（年失败率低于 1%）直至给药后 24 周（见附录 7。具有生育能力的女性受试者在首次给药前 7 天内血清妊娠试验必须为阴性； 15 I12. 受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究n相关流程。
排除标准	1 E01. 未经治疗的活动性脑转移受试者；如果受试者的脑转移灶经过治疗，且转移灶病情稳定（首次给药前至少2次间隔4周的脑部影像学检查显示病灶稳定，且没有新发神经系统症状，或神经系统症状已恢复至基线水平）、没有新发或原先脑转移灶增大的证据，则允许入组；手术和/或放疗未充分治疗的脊髓受压，或既往诊断和治疗的脊髓受压在首次给药前至少1周前无证据表明疾病临床稳定；软脑膜转移。 2 E02. 本试验给药前28天内参加过任何干预性临床试验； 3 E03. 本试验给药前28天内接受过其他抗肿瘤治疗，包括有抗肿瘤适应症的中药； 4 E04. 本试验给药前28内接受过重大手术治疗（如经腹、经胸等重大手术；不包括诊断性穿刺或外周血管通路置换术）； 5 E05. 本试验给药前3个月内接受过根治性放疗；允许给药前2周接受姑息性放疗、放疗剂量符合当地姑息性治疗的诊疗标准且放疗覆盖范围小于30%骨髓区域； 6 E06. 本研究给药前14天内需要接受系统性皮质激素（>10 mg/天强的松，或等当量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；除外吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗；允许短期（≤7天）皮质类固醇用于预防（例如，造影剂过敏）或治疗非自身免疫病症（例如，由接触过敏原引起的迟发型超敏反应）； 7 E07. 本研究给药前28天内接受过活疫苗（包括减毒活疫苗）接种； 8 E08. 既往或目前患有间质性肺炎/肺病； 9 E09. 既往或目前患有自身免疫性疾病，包括但不限于Crohn’s病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、Wegener综合征（多血管炎的肉芽肿病、Graves'病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎）、自身免疫性肝炎、系统性硬化病（硬皮病等）、桥本氏甲状腺炎（例外情况见下文）、自身免疫性血管炎、 自身免疫性神经病（Guillain-Barre综合征）等。但下列情况除外：I型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症）、不需要全身治疗的银屑病或白癜风； 10 E10. 首次给药前5年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、浅表性膀胱癌、局限性低危前列腺癌（定义为阶段≤T2a、格里森评分≤6份和前列腺癌诊断时PSA≤10ng/ml（如测量）的患者接受过根治性治疗且无前列腺特异性抗原（PSA）生化复发者可参与本研究）、原位前列腺/宫颈/乳腺癌； 11 E11.患有未经控制的合并症，包括但不限于以下情况：n活动性HBV或HCV感染；已知HIV感染或AIDS病史；活动性结核病；活动性感染或本研究给药前28天内系统性使用抗感染药物连续超过1周；未能控制的高血压（休息状态下的血压≥150/95 mmHg）、症状性心功能不全（NYHA II-IV）、6个月内罹患不稳定型心绞痛或心肌梗塞、或存在QTc延长或心率失常风险（基线QTc>470msec、难以纠正的低钾血症、长QT综合征、休息状态下的心率>100 bpm的房颤或严重的心瓣膜病；有重要医学意义的心律失常病史）；活动性出血；ntttttttttt 12 E12. 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至CTCAE≤1级（NCI-CTCAE v5.0），除外秃发（允许任何级别）和外周神经病变（需恢复至≤2级）； 13 E13. 既往异基因骨髓或器官移植病史； 14 E14. 既往对抗体类药物过敏反应、高敏反应、不耐受病史；既往对药物明显过敏（例如严重过敏反应、免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血）； 15 E15. 怀孕和/或哺乳期女性；活动性胃溃疡、胃炎或胃出血； 16 E16. 其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于精神类疾病、未控制的大量浆膜腔积液或需要反复引流（在干预后2周内复发）的中到大量浆膜腔积液如胸水，心包积液，腹水巨大肿瘤负荷（靶病灶SOD＞120mm）的受试者等。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:KN046（重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液） 用法用量:注射液；规格40mg/1.6ml/瓶；静脉输注，每2周（14天）给药一次，3mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性。 2 中文通用名:KN046（重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液） 用法用量:注射液；规格40mg/1.6ml/瓶；静脉输注，每2周（14天）给药一次，5mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:不适用

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 独立审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1标准判断的临床缓解率（ORR）与缓解时间（DOR） 给药后2年 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件（AE）以及治疗过程中不良事件（TEAE）发生的类型、频率、严重程度；体检发现；实验室检查异常 末次给药后90天内 安全性指标 2 研究者根据RECIST 1.1标准判断的临床获益率（CBR：CR、PR、或SD≥12周）、第6个月和12个月时的PFS率 给药后12个月 有效性指标 3 研究者根据iRECIST标准判断的iORR、iCPD、iCBR（iCR、iPR、或iSD≥12周） 给药后12个月 有效性指标 4 12个月的OS率 给药后12个月 有效性指标 5 TMB与临床疗效指标的相关性（ORR、CBR、PFS率、OS率） 给药后2年 有效性指标 6 抗KN046抗体（ADA）和中和抗体（NADA）的发生频率和滴度； 给药后2年 有效性指标+安全性指标 7 药代动力学参数（如AUCtau,ss、Ctrough,ss、Cmax）与临床疗效指标的相关性（ORR、CBR、PFS率、OS率）；药代动力学参数将根据群体药代动力学建模的方法进行计算 给药后2年 有效性指标+安全性指标

1	姓名	周彩存	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-65115006	Email	caicunzhoudr@163.com	邮政地址	上海市-上海市-杨浦区政民路507号
	邮编	200433	单位名称	上海市肺科医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市肺科医院	周彩存	中国	上海市	上海市
2	浙江省肿瘤医院	范云	中国	浙江省	杭州市
3	河南省肿瘤医院	马志勇	中国	河南省	郑州市
4	北京大学肿瘤医院	方健	中国	北京市	北京市
5	郑州大学附属第一医院	李醒亚	中国	河南省	郑州市
6	福建省肿瘤医院	庄武	中国	福建省	福州市
7	福建省肺科医院	谢强	中国	福建省	福州市
8	徐州市中心医院	韩亮	中国	江苏省	徐州市
9	广西医科大学肿瘤医院	于起涛	中国	广西壮族自治区	南宁市
10	洛阳市中心医院	罗晓勇	中国	河南省	洛阳市
11	桂林医学院附属医院	康马飞	中国	广西壮族自治区	桂林市
12	潍坊市第二人民医院	杨国儒	中国	山东省	潍坊市
13	临沂市肿瘤医院	石健华	中国	山东省	临沂市
14	徐州矿务集团总医院	王保庆	中国	江苏省	徐州市
15	常州市第一人民医院	吴骏	中国	江苏省	常州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市肺科医院	修改后同意	2018-12-28
2	上海市肺科医院	同意	2019-01-21
3	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2019-07-19
4	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2019-11-15
5	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2020-09-11

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 149 ；
已入组人数	国内: 114 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-05-05；
第一例受试者入组日期	国内：2019-05-16；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；