长沙LY900014III期临床试验-比较LY900014与优泌乐的安全性和有效性研究

登记号	CTR20190260	试验状态	已完成
申请人联系人	曹蓓蓓	首次公示信息日期	2019-04-29
申请人名称	Eli Lilly and Company/ 美国礼来亚洲公司上海代表处

登记号	CTR20190260
相关登记号	CTR20190257
药物名称	LY900014
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	1型糖尿病
试验专业题目	在成人1型糖尿病中比较LY900014与赖辅胰岛素分别同甘精胰岛素或德谷胰岛素联合给药的前瞻性、随机、双盲研究
试验通俗题目	比较LY900014与优泌乐的安全性和有效性研究
试验方案编号	I8B-FH-ITSD；2018年7月13日	方案最新版本号	I8B-FH-ITSD；2018年7月13日
版本日期:	2018-07-13	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	曹蓓蓓	联系人座机	021-23021237	联系人手机号
联系人Email	cao_bei_bei1@lilly.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市石门一路288号兴业太古汇1座19楼	联系人邮编	200041

检验在T1D 患者中，LY900014 作为餐时胰岛素（餐前 0 至 2 分钟给药）与基础甘精胰岛素或德谷胰岛素联合给药 26 周，在血糖控制方面非劣效于赖脯胰岛素的假设 （HbA1c 的非劣效性界值[NIM]=0.4%）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 男女不限，在筛选前至少 1 年基于世界卫生组织分类（附录 5）（临床） 确诊为T1D，且持续胰岛素治疗至少 1 年 2 大于等于18岁 3 满足（3a）或（3b）标准。（3a）MDI 治疗，包括任何速效胰岛素类似物持续至少 90 天，或相同速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素 U-100、门冬胰岛素、赖谷胰岛素）持续至少 30 天，或常规人胰岛素持续至少 90 天 并且 筛选前接受以下 1 种治疗至少 60 天 （符合当地法规）：甘精胰岛素U-100（每日一次），地特胰岛素U-100（每日 1 次或每日 2 次给药），t德谷胰岛素U-100（每日一次），NPH（每日 1 次或每日 2 次给药） 或 （3b）筛选前预混胰岛素或胰岛素类似物治疗至少 90 天（每日至少注射 2 次） 4 筛选（访视 1）时，中心实验室测定的 HbA1c 值为大于等于7.0% 至小于等于10.0%之间 5 筛选（访视 1）时体重指数（BMI）小于等于35.0 kg/m2 6 男性患者：不要求男性避孕，除非当地政府有特殊研究要求。 7 女性患者：无生育能力的女性可参加研究，包括：因绝育手术（子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎术）、先天性异常（例如苗勒管发育不全）而不育；或者绝经后 - 定义为：t50~54 岁（含）女性，子宫完整，未接受激素治疗，月经停止至少达 1 年；或者 自发性闭经至少 6 个月，且促卵泡激素大于40 mIU/mL；或者大于等于55 岁女性，未接受激素治疗，自发性闭经至少 6 个月； 或者大于等于55 岁女性，在开始激素替代治疗前诊断为绝经。参加研究的有生育能力的女性：不得怀孕或计划怀孕，不得哺乳（包括使用吸乳器），在整个研究过程中，保持禁欲或使用 1 种高效的避孕方法或者 2 种有效的避孕方法组合（附录 7），t筛选（访视 1）时妊娠试验结果为阴性。注：在访视 8 时进行当地尿或血清妊娠试验 8 可以通过电话或其他方式进行密切监测和沟通联系 9 家中有冰箱或已获得可贮藏治疗用胰岛素的冰箱 10 研究者基于患者的既往病史（包括胰岛素给药方案、低血糖事件和血糖控制情况），确定患者可随机入组并持续接受治疗方案给药 11 有能力、有意愿、希望进行以下程序：根据相关说明，使用胰岛素注射装置（胰岛素注射笔）注射胰岛素,进行自我血糖监测，包括指定日期的 10 点 SMBG（根据方案规定，用于确定胰岛素剂量时，使用个人持续血糖监测[CGM]或瞬感血糖监测[FGM]仪器的患者必须持续使用研究专用的血糖监测仪）,参加 2 次 4 小时混合餐糖耐量试验（MMTT），并进食试验标准餐,按照研究者同意的固定调整模式或碳水化合物计数方法，遵循基础胰岛素调整和个体化餐时胰岛素的剂量调整方案,按照规定使用研究胰岛素并参加计划访视,填写患者日志和问卷 12 在完成病史、体格检查、生命体征、心电图（ECG）结果和实验室安全性变量分析后，根据研究者的判断，认为健康状况良好（T1D 除外） 13 签署了按照当地法规要求参加本研究的书面知情同意书
排除标准	1 存在妨碍患者遵循及完成试验方案的其他状况（包括已知的药物滥用或酗酒或精神障碍，包括饮食失调） 2 研究者判断患者存在无意识性低血糖 3 在筛选前 6 个月内，发生过 1 次以上的严重低血糖事件（定义为由于神经功能障碍性低血糖需要帮助） 4 在筛选（访视 1）前 6 个月内，因血糖控制不佳（高血糖或糖尿病酮症酸中毒）而 1 次以上的急诊室就诊或住院 5 在筛选前 6 个月内，出现具有临床意义的心血管疾病，定义为：卒中、纽约心脏病学会III 级或IV 级（附录 6）失代偿性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、或接受冠状动脉旁路移植术 6 肾脏：肾移植病史,正在接受肾透析,筛选时血清肌大于2.0 mg/dL（177微摩尔每升） 7 肝脏：筛选（访视 1）时具有明显的肝脏疾病临床体征或症状（例如， 急性或慢性肝炎或肝硬化），或肝酶指标升高，如下：中心实验室判定为总胆红素水平（TBL）大于等于2 倍正常范围上限（ULN）（Gilbert 综合征除外），或者中心实验室判定丙氨酸氨基转移酶（ALT）大于等于3×ULN，或者中心实验室判定天冬氨酸氨基转移酶（AST）大于等于3×ULN 8 恶性肿瘤：具有活动性或未治疗的恶性肿瘤，具有临床意义的恶性肿瘤（基底细胞或鳞状细胞皮肤癌）缓解的时间小于 5 年，或研究者认为出现癌症或癌症复发的风险升高 9 对本试验中使用的胰岛素或辅料存在超敏反应或过敏 10 对标准试验餐（MMTT）中成分存在超敏反应或过敏（例如坚果过敏） 11 血液系统：在筛选前 90 天内接受过输血或发生过重度失血，或者患有已知的血红蛋白病、溶血性贫血，或存在已知会干扰 HbA1c 测定的其他血红蛋白异常特征 12 根据研究者的判定结果，患者存在具有临床意义的胃肠道疾病（例如， 与大幅度血糖波动有关的临床活动性胃轻瘫） 13 筛选时过度胰岛素抵抗，定义为接受的胰岛素日总剂量大于1.5 U/kg 14 糖皮质激素治疗：正接受长期（持续时间为连续 14 天以上）系统性糖皮质激素治疗（包括IV、肌肉注射、SC 或口服制剂，不包括外用、眼内、鼻内、关节内及吸入性制剂）或在筛选（访视 1）前 8 周内接受过这类治疗，肾上腺机能缺陷的替代疗法除外 15 在筛选（访视 1）前 90 天内使用过人胰岛素吸入粉剂（Afrezza） 16 在筛选前 90 天内使用了已知/特定的具有降糖作用成分的传统药物（草药或中成药） 17 在筛选（访视 1）前 90 天内使用了 CSII 超过 14 天 18 在筛选（访视 1）前 90 天内，接受了除胰岛素之外的旨在治疗糖尿病的任何口服或注射药物，但在访视 1 前接受 90 天以上稳定剂量的二甲双胍治疗的患者除外。二甲双胍将在访视 2 时停用（应遵循当地法规） 19 当前正在参加涉及任何 IP 的其他临床试验或判定为在科学或医学上与本研究不相容的其他任何类型的医学研究 20 在过去30 天内，参加过涉及IP的临床试验。如果之前的IP半衰期较长， 则应经过 3 个月或 5 个半衰期（以时间较长者为准） 21 既往完成或退出本研究，或在接受至少 1 剂 IP 给药后完成或退出考察LY900014 的其他任何研究 22 直接隶属于本研究的研究中心工作人员和/或其直系亲属。直系亲属是指配偶、父母、子女或兄弟姐妹，不论是生物学亲属还是合法收养亲属。 23 礼来公司员工（包括员工、临时合同工或负责实施研究的指定人员） 24 不能够和/或不愿意签署知情同意书、参加研究整个过程或遵从研究程序

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:LY900014 用法用量:预充注射笔，规格：100U/mL，3ml/支，皮下注射，每日三次，剂量根据受试者血糖水平进行调整，用药时程：26周 2 中文通用名:甘精胰岛素注射液英文名：InsulinGlargineInjection商品名：来得时 用法用量:预充注射笔，规格：300U/3mL，皮下注射，每日一次，剂量根据受试者血糖水平进行调整，用药时程：34周 3 中文通用名:甘精胰岛素注射液英文名：InsulinGlargineInjection商品名：来得时 用法用量:预充注射笔，规格：300U/3mL，皮下注射，每日一次，剂量根据受试者血糖水平进行调整，用药时程：34周 4 中文通用名:德谷胰岛素注射液英文名：Tresiba商品名：诺和达 用法用量:预充注射笔，规格：300U/3mL，皮下注射，每日一次，剂量根据受试者血糖水平进行调整，用药时程：34周

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:赖脯胰岛素注射液英文名：RecombinantHumanInsulinLisproInjection商品名：优泌乐 用法用量:预充注射笔，规格：100U/mL，3ml/支，皮下注射，每日三次，剂量根据受试者血糖水平进行调整，用药时程：26周 2 中文通用名:甘精胰岛素注射液英文名：InsulinGlargineInjection商品名：来得时 用法用量:预充注射笔，规格：300U/3mL，皮下注射，每日一次，剂量根据受试者血糖水平进行调整，用药时程：34周 3 中文通用名:甘精胰岛素注射液英文名：InsulinGlargineInjection商品名：来得时 用法用量:预充注射笔，规格：300U/3mL，皮下注射，每日一次，剂量根据受试者血糖水平进行调整，用药时程：34周 4 中文通用名:德谷胰岛素注射液英文名：Tresiba商品名：诺和达 用法用量:预充注射笔，规格：300U/3mL，皮下注射，每日一次，剂量根据受试者血糖水平进行调整，用药时程：34周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第 26 周时HbA1c 相对于基线的变化 研究结束后进行有效性评估 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 MMTT 期间收集空腹血糖和PPG。1小时和2小时PPG 波动：用餐开始后1小时和2小时测得的血清血糖减去空腹血清血糖；。餐后 0~30 分钟、0~1 小时、0~2 小时、0~3 小时和 0~4 小时的血清血糖浓度-时间曲线的增加面积；餐后最大血清血糖浓度；基于变异系数和标准差（SD）测定的血糖变化性 研究结束后进行有效性评估 有效性指标+安全性指标 2 1,5-脱水葡萄糖（1,5-AG）SMBG 10 点血糖谱（空腹，早餐后 1 小时，早餐后 2 小时，午餐前，午餐后 1 小时，午餐后 2 小时，晚餐前，晚餐后 1 小时，晚餐后 2 小时，以及就寝前）；1 小时和 2 小时PPG 波动；基于变异系数和SD 测定的日内和日间血糖变化性 研究结束后进行有效性评估 有效性指标+安全性指标 3 HbA1c小于等于6.5%和小于7.0%的患者比例；餐时胰岛素、基础胰岛素和总胰岛素剂量（U 及 U/kg），以及餐时/总胰岛素剂量比值 研究结束后进行有效性评估 有效性指标+安全性指标 4 第 26 周时严重低血糖事件发生比率（事件数/患者/100 年）相对基线变化 研究结束后进行安全性评估 安全性指标 5 从第 12 周至第 26 周以及第 0 周至第 26 周n时开始用餐后 1 至 2 小时内经证实症状性餐后低血糖事件发生比率（事件数/患者/年和n/或事件数/患者/30 天）和发生率（发生至少 1 起事件的患者百分比） 研究结束后进行安全性评估 安全性指标 6 从第 12 周至第 26 周以及第 0 周至第 26 周n时经证实症状性低血糖事件发生比率（事件数/患者/年和/或事件数/患者/30 天）和发生率（发生事件的患者百分比） 研究结束后进行安全性评估 安全性指标

1	姓名	周智广，	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13873104348	Email	zhouzg@hotmail.com	邮政地址	湖南省-长沙市-湖南省长沙市人民中路139号
	邮编	410011	单位名称	中南大学湘雅二医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中南大学湘雅二医院	周智广，	中国	湖南省	长沙市
2	吉林大学第二医院	蔡寒青	中国	吉林省	吉林市
3	汕头大学医学院第二附属医院	陈立曙	中国	广东省	汕头市
4	江苏大学附属医院	袁国跃	中国	江苏省	镇江市
5	河南科技大学第一附属医院	马瑜瑾	中国	河南省	洛阳市
6	中国医学科学院北京协和医院	李玉秀	中国	北京市	北京市
7	江苏省人民医院	杨涛	中国	江苏省	南京市
8	常州市第二人民医院	薛云	中国	江苏省	常州市
9	中山大学孙逸仙纪念医院	李焱	中国	广东省	广州市
10	深圳市第二人民医院	闫德文	中国	广东省	深圳市
11	上海市第十人民医院	曲伸	中国	上海市	上海市
12	合肥市第二人民医院	叶军	中国	安徽省	合肥市
13	常德市第一人民医院	欧阳文	中国	湖南省	常德市
14	东莞市人民医院	张秀薇	中国	广东省	东莞市
15	南京市第一医院	马建华	中国	江苏省	南京市
16	四川大学华西医院	安振梅	中国	四川省	成都市
17	普陀区中心医院	雷涛	中国	上海市	上海市
18	上海交通大学医学院附属新华医院	苏青	中国	上海市	上海市
19	南京医科大学逸夫医院	刘煜	中国	江苏省	南京市
20	苏州大学第二附属医院	胡吉	中国	江苏省	苏州市
21	南京鼓楼医院	毕艳	中国	江苏省	南京市
22	中国医科大学附属盛京医院	李玲	中国	辽宁省	沈阳市
23	Centro Médico Viamonte	Dr.D Aizenberg	阿根廷	Buenos Aires	Ciudad Autónoma de Buenos Aires (CABA)
24	Centro de Investigaciones Metabólicas - CINME	Dr.F Perez Manghi	阿根廷	Buenos Aires	Ciudad Autónoma de Buenos Aires (CABA)
25	Centro de Investigaciones Metabólicas - CINME	Dr.L Nardone	阿根廷	Cordoba	Cordoba
26	Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”	Dr.P A Garcia-Hernadez	墨西哥	Monterrey	Monterrey
27	Arechavaleta Granell Maria del Rosario	Dr.M Arechavaleta Granell	墨西哥	Guadalajara	Jalisco
28	Unidad de Investigación Clínica Cardiometabólica de Occidente S.C.	Dr.M Vidrio	墨西哥	Guadalajara	Jalisco
29	吉林大学第一医院	王桂侠	中国	吉林省	长春市
30	哈尔滨医科大学附属第四医院	成志峰	中国	黑龙江省	哈尔滨市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中南大学湘雅二医院医学伦理委员会	同意	2018-12-25

已完成

目标入组人数	国内: 280 ； 国际: 350 ；
已入组人数	国内: 285 ； 国际: 354 ；
实际入组总人数	国内: 285  ； 国际: 354 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-05-28；     国际：2019-06-06；
第一例受试者入组日期	国内：2019-07-31；     国际：2019-08-08；
试验完成日期	国内：2021-12-27；     国际：2022-01-10；