北京NAII期临床试验-一项在胃癌或胃食管交界处癌患者中评价多种药物联合治疗的有效性和安全性Ib/II 期、开放性、多中心、随机化伞式研究（MORPHEUS C-胃癌和胃食管交界处癌）

登记号	CTR20212909	试验状态	进行中
申请人联系人	李悦	首次公示信息日期	2021-11-30
申请人名称	Genentech Inc./ F.Hoffmann-La Roche Ltd./ 罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20212909
相关登记号	暂无
药物名称	NA
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	胃癌和胃食管交界处癌
试验专业题目	一项在胃癌或胃食管交界处癌患者中评价多种药物联合治疗的有效性和安全性Ib/II 期、开放性、多中心、随机化伞式研究（MORPHEUS C-胃癌和胃食管交界处癌）
试验通俗题目	一项在胃癌或胃食管交界处癌患者中评价多种药物联合治疗的有效性和安全性Ib/II 期、开放性、多中心、随机化伞式研究（MORPHEUS C-胃癌和胃食管交界处癌）
试验方案编号	YO43408	方案最新版本号	1
版本日期:	2021-06-10	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	李悦	联系人座机	021-28946362	联系人手机号
联系人Email	yue.li.yl12@roche.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区龙东大道1100号	联系人邮编	201203

本研究将在晚期胃癌（GC）或胃食管交界处癌（GEJC）患者中评价多药联合治疗方案的有效性、安全性和药代动力学特征

试验分类	其他     其他说明:有效性、安全性和药代动力学特征	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	其他

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时年龄≥18岁 2 ECOG体能状态评分为0或1 3 不可手术的局部晚期、转移性或晚期GC或GEJC，主要组织学类型证实为腺癌 4 既往未接受过针对晚期或转移性疾病的全身性治疗（包括全身性试验药物或HER2抑制剂）n允许既往接受过针对GC和GEJC的辅助或新辅助化疗、放疗或放化疗，前提条件是末次药物（以末次给药为准）的末次给药发生在随机分组前至少6个月。允许进行姑息性放疗，但必须在随机化前2周完成。n允许既往接受过标签中注明有抗肿瘤活性的草药治疗（包括中药），前提是在随机分组前已停用这些药物。 5 由研究者判定的预期寿命≥3个月 6 可提供具有代表性的肿瘤样本，适合通过中心检测判定程序性死亡因子配体1（PD-L1）和/或其他生物标志物状态n将对所有患者采集基线肿瘤组织样本，最好是在入组研究时采集的活检肿瘤组织样本。如果研究者认为活检不可行，则可以在获得医学监查员批准后提交存档肿瘤组织，前提是该组织是在入组之前6个月内通过既往手术或活检获得，且患者自组织样本采集以来未接受任何抗肿瘤治疗。如果近期活检在临床上不可行，则在与医学监查员讨论后，基线时存档肿瘤标本≥6个月的患者可能有资格参加研究。n必须提交一份福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤标本（至少18张新鲜制备的未染色连续切片），并附上相应的病理报告。对于切片少于18张的患者，经医学监查员批准后，可能有资格参加研究。 7 通过荧光原位杂交或原位杂交证实肿瘤无HER2扩增，或通过免疫组化（IHC）检测为阴性0或 + 1的患者，在疾病初始诊断时由本地实验室对先前采集和评估的肿瘤组织进行检测n如果本地检测获得多个检测结果，但并非所有结果均符合入选标准定义，则应与医学监查员讨论所有结果，以确定患者的研究资格。 8 第1阶段和第2阶段的入选标准n患者必须符合以下所有标准，才有资格参加第1阶段的研究以及第2阶段的研究：n？t已签署知情同意书n？t根据研究者的判断，患者能够遵守研究方案n？t根据RECIST v1.1具有可测量疾病（至少有一个靶病灶）n？t满足下述实验室检查结果定义的足够的血液学和末梢器官功能，这些检查结果需在研究治疗开始前14天内获得：n-t在未接受粒细胞集落刺激因子支持治疗的情况下，ANC≥1.5×109/L（1500/μL）n-t淋巴细胞计数≥0.5×109/L（500/μL）n-t在无输血的情况下，血小板计数≥ 100 × 109/L（100,000/μL）n-t在无输血的情况下，血红蛋白≥90 g/L（9.0 g/dL）n-tAST、ALT和ALP≤ 2.5 ×正常值范围上限（ULN），但以下情况除外：n记录有肝转移患者：AST和/或ALT≤ 5 × ULNn记录有肝转移或骨转移患者：ALP ≤5 × ULNn-t胆红素≤ 1.5 × ULNn-t肌酐清除率≥ 50 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算） n-t血清白蛋白≥25 g/L（2.5 g/dL）n-t对于未接受抗凝治疗的患者：INR和aPTT ≤ 1.5 × ULNn-t对于接受抗凝治疗的患者：抗凝治疗方案稳定n？t筛选时患者无乙型肝炎病毒（HBV）感染n对于筛选时乙肝表面抗原（HBsAg）检测阳性和/或乙肝核心抗体检测阳性且无乙肝表面抗体检测阳性的患者：HBV DNA 9 第2阶段的入选标准n患者必须符合以下所有标准，才有资格参加第2阶段的研究：ntECOG体能状态评分为0或1nt能够在接受第1阶段治疗期间发生与阿替利珠单抗无关的不可接受的毒性或失去临床获益（由研究者确定）后的3个月内开始第2阶段治疗nt由于不可接受的毒性、根据RECIST v1.1确定的疾病进展或研究者确定的临床获益失去，在第1阶段终止时进行活检获得肿瘤标本（如果研究者认为临床上可行）
排除标准	1 既往接受过CD137激动剂或免疫检查点阻断疗法，包括但不限于：抗-CTLA-4、抗-PD-1、抗-PD-L1和抗-TIGIT治疗性抗体治疗 2 在开始研究治疗之前28天内接受过试验性治疗 3 对化疗方案中任何研究药物存在任何禁忌症n研究者应参考化疗药物的当地药品说明书。 4 仅符合参加对照组的条件 5 第1阶段和第2阶段的排除标准n符合下述任一标准的患者不得参加研究的第1阶段和第2阶段：nt印戒细胞癌为主的患者（>50%的肿瘤）nt有症状的、未接受过治疗或活动性进展的中枢神经系统（CNS）转移 6 CNS病灶接受过治疗的无症状患者如符合以下所有标准即具有研究资格：n-t根据RECIST v1.1确定的可测量疾病必须未处于CNS中。n-t患者无颅内出血或脊髓出血病史。n-t患者在开始研究治疗前7天内未接受立体定向放射治疗，开始研究治疗前14天内未接受全脑放射治疗，开始研究治疗前28天内未接受神经外科切除术治疗。n-t患者无需持续使用皮质类固醇治疗CNS疾病。允许使用稳定剂量的抗惊厥治疗。n-t仅小脑或幕上区域存在转移瘤（即，中脑、桥脑、髓质或脊髓未发生转移瘤）。n-t完成CNS定向治疗与开始研究治疗之间无中期进展证据。 7 筛选期间新发现的无症状性CNS转移患者有资格在接受放疗或手术后参与该研究，且无需重复进行筛选脑扫描。nn？t软脑膜疾病史n？t无法控制的肿瘤疼痛n如患者需要镇痛药治疗，则其在入组研究时使用的治疗方案必须稳定。n若有适合姑息性放疗的有症状的病灶（例如，骨转移或导致神经压迫的转移），应在入组前进行治疗。患者应从放疗的副作用中恢复。对恢复期最短持续时间无要求。n入组前，应酌情考虑对继续生长可能会导致功能缺陷或难治性疼痛的无症状转移病灶（例如，当前未导致脊髓压迫的硬膜外转移）进行局部区域治疗。n？t无法控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（一月一次或更频繁） 8 允许纳入有留置导管的患者（例如，PleurX®）。n难以控制或有症状的高钙血症（离子钙>1.5 mmol/L，钙>12 mg/dL或校正钙大于ULN）n自身免疫性疾病或免疫缺陷现病史或既往病史，包括但不限于：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：n曾患自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者可参与本项研究。n接受胰岛素治疗且病情得到控制的1型糖尿病患者有资格参加该研究。n对于仅有皮肤病临床表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或白癜风患者（例如，银屑病关节炎患者应被排除），如果符合以下所有条件，则可参加本研究：n-t皮疹必须覆盖 9 有特发性肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或筛选期胸部计算机断层扫描（CT）发现活动性肺炎的证据n放射野中有放射性肺炎（纤维化）病史的患者可入组研究。nt活动性结核病nt开始研究治疗前3个月内存在重大心血管疾病（例如纽约心脏协会II级或更高级别的心脏疾病、心肌梗死或脑血管意外）、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛nt在开始研究治疗之前4周内接受过大手术（诊断除外）或预期需在研究期间进行大手术nt开始研究治疗前2年内有GC或GEJC以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险极低的恶性肿瘤除外（如5年总生存率> 90%），如充分治疗的宫颈原位癌、非皮肤黑色素瘤、局限性前列腺癌、导管原位癌，或I期子宫癌nt开始研究治疗前4周内发生严重感染，包括但不限于因感染、菌血症或重症肺炎的并发症而住院治疗，或研究者认为可能影响患者安全的任何活动性感染nt开始研究治疗前2周内接受过治疗性口服或静脉注射抗生素n接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病加重）的患者有资格参加该研究。nt既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植nt禁忌使用试验用药物、可能影响结果解读或可能将患者置于高治疗并发症风险之下的任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现nt处于妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠n有生育能力的女性在开始研究治疗之前14天内进行的血清妊娠检查结果必须呈阴性。 10 开始研究治疗前4周内接受减毒，活疫苗接种，或预期在阿替利珠单抗或Tiragolumab治疗期间或阿替利珠单抗末次给药后5个月内或Tiragolumab末次给药后90天内需要此类疫苗接种nt曾对嵌合或人源化抗体或融合蛋白出现重度变态/速发型过敏反应nt已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或重组人源化抗体存在超敏反应nt已知对任何研究药物或其任何辅料过敏或有超敏反应nt在研究治疗开始前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素和白介素-2），或在研究治疗开始前该类药物的5个药物消除半衰期内（以较长者为准）接受过该类药物治疗nt在研究治疗开始前2周内接受过全身性免疫抑制药物（包括但不限于：皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α药物），或预期需要在研究治疗期间使用全身性免疫抑制药物，但以下情况除外：n-t在获得医学监查员确认后，接受急性低剂量全身性免疫抑制剂或一次性脉冲剂量的全身性免疫抑制剂（例如，用于治疗造影剂过敏的48小时皮质类固醇给药）的患者有资格参加该研究。n-t接受盐皮质激素（如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者可参与本项研究。nt对于进入第2阶段的患者：在签署知情同意书时，与免疫治疗相关的不良事件尚未恢复至1级或更好或基线状态，但以下情况除外：n有仍在持续的内分泌事件但通过补充治疗得以充分管理的患者可以参加本研究。 11 含Tiragolumab治疗组的排除标准n符合下述任一标准的患者将被排除参加研究第1阶段含Tiragolumab的试验组：nt既往接受过抗TIGIT药物治疗nt筛选时存在活动性EB病毒（EBV）感染或已知或疑似存在慢性活动性EBV感染n筛选时EBV病毒衣壳抗原IgM检测呈阳性的患者不能被纳入本组中。应根据临床指征进行EBV聚合酶链反应（PCR）检查，以筛查活动性感染或疑似慢性活动性感染。EBV PCR检测结果呈阳性的患者不能被纳入本组中。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:NA 英文通用名:Tiragolumab 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:600mg/10mL 用法用量:Tiragolumab的给药方法为固定剂量600mg 用药时程:在每个疗程的第1天静脉输注给药，21天为一个疗程
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿替利珠单抗 英文通用名:Atezolizumab 商品名称:泰圣奇 剂型:注射液 规格:1200mg/20ml/瓶 用法用量:阿替利珠单抗的给药方法为固定剂量1200mg 用药时程:在每个周期的第1天静脉输注给药，21天为一个周期。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 ORR 间≥4周的连续两次评估 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 随机分组后的PFS 在研究第1阶段从随机分组开始至首次出现疾病进展或因任何原因导致死亡之间的时间（以先发生者为准）， 有效性指标 2 随机分组后的OS， 从随机分组开始至任何原因导致死亡之间的间隔时间 有效性指标 3 特定时间点（例如，6个月和12个月）的OS 特定时间点（例如，6个月和12个月） 有效性指标 4 DOR 在研究第1阶段从首次记录到客观缓解至出现疾病进展或因任何原因导致死亡的时间（以先发生者为准）， 有效性指标 5 疾病控制， 疾病稳定≥12周或实现完全缓解或部分缓解 有效性指标 6 PD-L1阳性和/或TIGIT阳性的肿瘤患者的客观缓解（通过免疫组化评估） 通过免疫组化评估 有效性指标

1	姓名	徐建明	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13910866712	Email	jmxu2003@163.com	邮政地址	北京市-北京市-海淀区复兴路28号
	邮编	100853	单位名称	中国人民解放军总医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军总医院	徐建明	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军总医院医学伦理委员会	同意	2021-09-29

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国际: 40 ；
已入组人数	国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国际：登记人暂未填写该信息；