长春重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液III期临床试验-HLX10联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌的III期临床研究

登记号	CTR20190754	试验状态	进行中
申请人联系人	张昕	首次公示信息日期	2019-04-28
申请人名称	上海复宏汉霖生物技术股份有限公司

登记号	CTR20190754
相关登记号	CTR20190719;CTR20190720;CTR20190721;
药物名称	重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	广泛期小细胞肺癌
试验专业题目	评价HLX10联合化疗（卡铂-依托泊苷）在未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌患者中的随机、双盲、多中心、临床III期研究
试验通俗题目	HLX10联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌的III期临床研究
试验方案编号	HLX10-005-SCLC301; 1.0版本	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	张昕	联系人座机	021-33395788	联系人手机号	暂无
联系人Email	xin_zhang@henlius.com	联系人邮政地址	上海市徐汇区虹梅路1801号凯科国际大厦A座7楼	联系人邮编	200233

主要目的：评估HLX10联合化疗对比安慰剂联合化疗在既往未接受过治疗的ES-SCLC患者中的临床疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书（ICF）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。 2 签署 ICF 时年龄大于等于 18 周岁，且不超过 75 周岁。 3 组织学或细胞学确诊的ES-SCLC（根据美国退伍军人管理局肺癌协会（VALG）疾病分期系统）。 4 既往未接受过针对ES-SCLC全身系统性治疗（包括全身化疗、分子靶向药物治疗、生物治疗以及其他研究治疗用药等）。 5 在既往局限期 SCLC 接受放化疗的患者，必须是以治愈为目的进行治疗，且从末个疗程化疗、放疗或放化疗后到确诊广泛期 SCLC，有至少 6 个月的无治疗间期。 6 在随机化前 4 周之内，由 IRRC 根据 RECIST 1.1 版要求评估的至少有一个可测量病灶。 注：可测量靶病灶不能选自既往放疗部位。如果既往放疗部位的靶病变是唯一一个可选靶病灶，研究者需提供显示该病灶明显进展的前后影像学数据。 7 患者尽量提供肿瘤组织以进行 PD-L1 表达水平测定。受试者由中心实验室评定一个可评价的 PD-L1 表达的类别（阴性、阳性，或不确定），以接受随机化。 注：建议提供首次研究用药前 6 个月内，经福尔马林固定的肿瘤组织样本。石蜡包埋的肿瘤标本（首选），或 FFPE 肿瘤标本或未染色新切的连续组织切片（首选防脱载玻片）。还必须提供上述标本的相关病理报告。新鲜采集标本、切除术、空心针芯活检、切除、切开、冲压或钳夹活检均在可接受范围内（首选新获得的组织）。不接受针吸样本（即缺乏完整的组织结构仅提供细胞悬液和/或细胞涂片的样本）、刷涂样本、来自胸腔或腹腔积液的细胞沉淀样本。组织样本要求详见实验室操作手册。 8 既往抗肿瘤治疗结束距本研究首次用药必须 ≥ 2 周，且治疗相关AE恢复至 NCI-CTCAE ≤ 1 级（2 级脱发除外）。 9 研究药物首次用药前 7 天内的 ECOG PS 评分是 0 或 1。 10 预计生存期 ≥ 12 周。 11 既往使用地诺单抗的受试者可以并同意在随机前开始并在整个治疗过程中改用双膦酸盐治疗骨转移。 12 主要器官功能良好，即符合检验标准（在本研究首次用药前 14 天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治疗）。 13 具有充分的血液系统：嗜中性粒细胞（ANC）≥ 1.5×109/L; 淋巴细胞≥ 0.5×109/L；血小板（PLT）≥ 100×109/L；血红蛋白（Hb）≥ 90g/L。 14 具有充分的肝功能：总胆红素（TBIL）≤ 1.5×正常值上限（ULN）对于 Gilbert 综合征患者，总胆红素 ≤3×ULN 可以入组； 谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×ULN； 对于肝转移患者 ≤ 5.0×ULN; 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5×ULN；对于肝转移患者 ≤ 5.0×ULN; 碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5×ULN； 对于肝转移或骨转移患者，≤ 5.0×UL。 15 具有充分的肾功能：肌酐（Cr）≤ 1.5×ULN； 如 > 1.5×ULN，肌酐清除率需 ≥ 50ml/分钟（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）。 16 具有充分的凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN；国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN；上述要求仅适用于未在接受抗凝血治疗的受试者；正在接受抗凝治疗的受试者，须维持抗凝药物的剂量稳定。 17 女性患者必须满足下列条件之一： ① 绝经（定义为至少 1 年内无月经，且除绝经之外无其他确认原因），或者 ② 已行绝育手术（摘除卵巢和/或子宫），或者 ③ 具有生育能力，但必须满足：● 首次用药前 7 天内的血清妊娠试验必须为阴性，而且 ● 同意采用年失败率 18 男性患者必须满足：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，规定如下：伴侣为育龄期女性或伴侣已怀孕时，男性患者必须在化疗治疗（卡铂或依托泊苷）期间和化疗药物末次给药后至少 150 天内保持禁欲或使用避孕套避孕以防止药物暴露于胚胎。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或后排卵期避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。
排除标准	1 组织学或细胞学确认的混合 SCLC。 2 5 年内或同时患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组。 3 准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植的患者。 4 需要临床干预的胸腔积液或心包积液，或腹水。 5 已知或筛选期检查发现患有活动性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎患者。但允许以下受试者入组：①无症状性脑转移受试者（即没有脑转移灶引起的进行性中枢神经系统症状，不需要皮质类固醇，且病变大小≤1.5cm）可以参加，但需要作为疾病部位定期进行脑部影像学检查。②经治疗后的脑转移受试者，且脑转移病灶稳定至少 2 个月（需要脑转移治疗后间隔至少 4 周的 2 次影像学检查确定），没有新的或扩大的脑转移证据，且研究药物给药前 3 天停用类固醇。这个定义中稳定的脑转移应该在研究药物首次给药前确定。 6 手术和/或放疗未能根治性治疗的脊髓压迫的受试者需排除。 7 首次用药前半年内发生过心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括 QTc间期男性 ≥ 450 ms、女性 ≥ 470 ms）（QTc 间期以 Fridericia 公式计算）。 8 按照 NYHA 标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数） 9 受试者存在不可控或症状性高钙血症（> 1.5 mmol / L 离子钙或钙> 12 mg / dL 或校正血清钙> ULN）。 10 受试者存在 CTCAE 外周神经病变 ≥ 2 级。 11 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，即 HIV 抗体检测结果呈阳性。 12 患有活动性肺结核病。 13 既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等经研究者判断可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者。 14 乙型肝炎（HBsAg 或 HBcAb 检查呈阳性，且 HBV-DNA 检查呈阳性者），丙型肝炎（HCV 抗体检查呈阳性，且 HCV-RNA 检查呈阳性）。存在乙肝及丙肝共同感染的受试者（HBsAg 或 HBcAb 检查呈阳性，且 HCV 抗体检查呈阳性。 15 受试者存在已知活动性或可疑自身免疫病。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗的受试者。 16 给予研究药物前 28 天内接受过活疫苗的治疗；但灭活病毒性疫苗治疗季节性流感是允许的。 17 首次给药前 14 天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（ > 10 mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制药物治疗的患者。但以下情况允许入组：在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许受试者使用局部外用或吸入型类固醇和剂量 ≤10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代治疗。） 18 给予研究药物前 14 天内，出现任何需要全身性给予抗感染治疗的活动性感染。 19 研究药物首次用药前 28 天内，接受过重大手术、本研究重大手术定义：术后至少需要 3 周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。 20 用药前 3 个月内接受过根治性放射治疗。 注：允许接受骨的姑息性放疗或浅表病灶的姑息性放疗，疗程参照当地的标准，且在首次用药前 14 天已经结束。不允许首次给药前 28天内接受覆盖30%以上骨髓区域的放疗。 21 受试者既往曾接受过其他针对免疫检查点的抗体/药物，如PD-1、PD-L1、CTLA4 等治疗。 22 正在参加其他临床研究，或计划开始本研究治疗距离前一项临床研究治疗结束时间不足 14 天。 23 已知对任何单克隆抗体有严重过敏史。 24 已知对卡铂或依托泊苷成分过敏。 25 孕妇或哺乳期妇女。 26 已知有精神类药物滥用或吸毒史。 27 经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗PD-1人源化单克隆抗体 用法用量:剂型：注射剂；规格：100mg/10ml/支；给药方式：静脉输注；给药频次：3周（给药）1次；剂量：4.5mg/kg；用药时程：连续给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗PD-1人源化单克隆抗体安慰剂 用法用量:剂型：注射剂；规格：10ml/支；给药方式：静脉输注；给药频次：3周（给药）1次；剂量：4.5mg/kg；用药时程：连续给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（PFS）（由 IRRC 根据 RECIST v1.1 标准评估）. 试验结束 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期（OS）。 试验结束 有效性指标 2 无进展生存期（PFS）（由研究者根据 RECIST v1.1 和改良版 RECIST 标准评估）。 试验结束 有效性指标 3 客观缓解率（ORR）（由 IRRC 和研究者分别根据 RECIST v1.1 标准评估）。 试验结束 有效性指标 4 持续缓解时间（DOR）（由 IRRC 和研究者分别根据 RECIST v1.1 标准评估）。 试验结束 有效性指标 5 不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的发生率。 试验结束 安全性指标 6 药代动力学（PK）：HLX10 在血清中的浓度。 试验结束 有效性指标+安全性指标 7 免疫原性评价：抗药抗体（ADA）阳性率。 试验结束 有效性指标 8 肿瘤组织的 PD-L1 的表达、MSI、TMB 与疗效的关系。 试验结束 有效性指标+安全性指标 9 生活质量评估。 试验结束 有效性指标

1	姓名	程颖，医学学士	学位	暂无	职称	主任医师; 教授
	电话	0431-85871236	Email	jl.cheng@163.com	邮政地址	吉林省长春市朝阳区湖光路1018号
	邮编	130021	单位名称	吉林省肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春
2	中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院	卓文磊	中国	重庆	重庆
3	四川大学华西医院	罗锋	中国	四川	成都
4	郑州大学第一附属医院	李醒亚	中国	河南	郑州
5	河南省肿瘤医院	赵艳秋	中国	河南	郑州
6	新乡医学院第一附属医院	姬颖华	中国	河南	卫辉
7	甘肃省武威肿瘤医院	陈东基	中国	甘肃	武威
8	中南大学湘雅三医院	曹培国	中国	湖南	长沙
9	湖南省肿瘤医院	邬麟	中国	湖南	长沙
10	天津市肿瘤医院	任秀宝	中国	天津	天津
11	天津医科大学总医院	陈军	中国	天津	天津
12	北京大学第一医院	聂立功	中国	北京	北京
13	唐山市人民医院	杨俊泉	中国	河北	唐山
14	临沂市肿瘤医院	石建华	中国	山东	临沂
15	烟台毓璜顶医院	孙萍	中国	山东	烟台
16	首都医科大学附属北京友谊医院	曹邦伟	中国	北京	北京
17	北京大学肿瘤医院	方健	中国	北京	北京
18	中国医学科学院北京协和医院	王孟昭	中国	北京	北京
19	福建省福州结核病防治院	钟爱虹	中国	福建	福州
20	福建省肿瘤医院	庄武	中国	福建	福州
21	浙江省肿瘤医院	余新民	中国	浙江	杭州
22	南昌大学第一附属医院	游震宇	中国	江西	南昌
23	浙江大学医学院附属第一医院	潘志杰	中国	浙江	杭州
24	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽	合肥
25	徐州市中心医院	韩亮	中国	江苏	徐州
26	安徽医科大学第一附属医院	孙国平	中国	安徽	合肥
27	安徽医科大学第二附属医院	赵卉	中国	安徽	合肥
28	云南省肿瘤医院	李高峰	中国	云南	昆明
29	青岛大学附属医院	于壮	中国	山东	青岛
30	沧州市人民医院	石金升	中国	河北	沧州
31	中山大学附属第五医院	林忠	中国	广东	珠海
32	广东医科大学附属医院	杨志雄	中国	广东	湛江
33	广东药科大学附属第一医院	王希成	中国	广东	广州
34	汕头大学医学院附属肿瘤医院	林雯	中国	广东	汕头
35	广西医科大学附属肿瘤医院	何剑波	中国	广西	南宁
36	柳州市人民医院	朱州	中国	广西	柳州
37	柳州市工人医院	黄海欣	中国	广西	柳州
38	复旦大学附属肿瘤医院	樊旼	中国	上海	上海
39	湖北省肿瘤医院	胡艳萍	中国	湖北	武汉
40	华中科技大学同济医学院附属同济医院	陈元	中国	湖北	武汉
41	吉林大学第二医院	李亚荣	中国	吉林	长春
42	吉林大学中日联谊医院	白元松	中国	吉林	长春
43	哈尔滨医科大学附属第四医院	苑学礼	中国	黑龙江	哈尔滨
44	齐齐哈尔医学院附属第三医院	张伟	中国	黑龙江	齐齐哈尔
45	佳木斯市肿瘤结核医院	孙红梅	中国	黑龙江	佳木斯
46	首都医科大学附属北京朝阳医院	安广宇	中国	北京	北京
47	西安交通大学第二附属医院	张淑群	中国	陕西	西安
48	中国人民解放军陆军特色医学中心	单锦露	中国	重庆	重庆
49	重庆医科大学附属第一医院	张涛	中国	重庆	重庆
50	山东省肿瘤医院	张品良	中国	山东	济南
51	宁夏医科大学总医院	王燕	中国	宁夏	银川
52	福建医科大学附属协和医院	陈椿；杨升	中国	福建	福州
53	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	陈公琰	中国	黑龙江	哈尔滨
54	江苏省人民医院	郭人花	中国	江苏	南京
55	吉林大学第一医院	崔久嵬	中国	吉林	长春
56	东部战区总医院	宋勇	中国	江苏	南京
57	南通市肿瘤医院	陆俊国	中国	江苏	南通
58	辽宁省肿瘤医院	骂锐	中国	辽宁	沈阳
59	广西壮族自治区人民医院	冯国生	中国	广西	南宁
60	青岛市市立医院	岳麓	中国	山东	青岛
61	浙江大学医学院附属第二医院	李雯	中国	浙江	杭州
62	南昌大学第一附属医院	温桂兰	中国	江西	南昌
63	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽	合肥
64	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	应可净	中国	浙江	杭州
65	吉林省人民医院	方艳秋	中国	吉林	长春
66	台州第一人民医院	陈莉莉	中国	浙江	台州
67	安徽省胸科医院	闵旭红	中国	安徽	合肥
68	台州市中心医院	应申鹏	中国	浙江	台州
69	上海市胸科医院	姜丽岩	中国	上海	上海
70	宜宾市第二人民医院	熊昊	中国	四川	宜宾
71	东南大学附属中大医院	朱晓莉	中国	江苏	南京
72	浙江省人民医院	卢丽琴	中国	浙江	杭州
73	Medipol Mega Hospital	Bilici Ahmet	Turkey	Istanbul	Istanbul
74	Sureyyapasa Chest Diseases and Surgery Training and Research Hospital	Ozturk Akin	Turkey	Istanbul	Istanbul
75	Izmir Medical Park Hospital	Arslan Cagatay	Turkey	Izmir	Izmir
76	Kocaeli University Research and Practice Hospital	Cabuk Devrim	Turkey	Kocaeli	Kocaeli
77	Inonu University Turgut Ozal Medical Center	Harputluoglu Hakan	Turkey	Malatya	Battalgazi
78	Trakya University Medical Faculty	Cicin Irfan	Turkey	Edirne	Edirne
79	Hacettepe University Medical Faculty	Kilickap Saadettin	Turkey	Ankara	Ankara
80	Ankara University Medical Faculty	Urun Yuksel	Turkey	Ankara	Ankara
81	Ege University Medical Faculty	Goksel Tuncay	Turkey	Izmir	Bornova
82	Istanbul University Cerrahpasa Medical Faculty	Ozguroglu Mustafa	Turkey	Istanbul	Fatih
83	Istanbul Medeniyet University Goztepe Training and Research	Gumus Mahmut	Turkey	Istanbul	Kadikoy
84	Karadeniz Technical University Medical Faculty	Bülbül Yilmaz	Turkey	Trabzon	Trabzon
85	Institute for Personalized Medicine	Tavartkiladze Alexandre	Georgia	NA	Tbilisi
86	New Hospitals LTD	Giorgadze Davit	Georgia	NA	Tbilisi
87	Acad.F.Todua Medical Center	Melkadze Tamar	Georgia	NA	Tbilisi
88	High Technology Hospital MedCenter LTD	Makharadze Tamta	Georgia	NA	Batumi
89	JSC Evex Clinics, St.Nikolozi Medical Centre	Kitiashvili Tariel	Georgia	NA	Kutaisi
90	Institute of Clinical Oncology LTD	Kuchava Vladimer	Georgia	NA	Tbilisi
91	Scientific Research Center of Oncology LTD	Matitashvili Amiran	Georgia	NA	Tbilisi
92	Multiprofile Clinic Consilium Medula LTD	Kortua Tsira	Georgia	NA	Tbilisi
93	“TIM – Tbilisi Institute of Medicine” LTD	Zhvania Mariam	Georgia	NA	Tbilisi
94	LTD Israeli-Georgian Medical Research Clinic HELSICORE	Arkania Ekaterine	Georgia	NA	Tbilisi

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-04-04

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 303 ； 国际: 489 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-09-12；     国际：2020-04-22；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；