杭州HZ-A-018胶囊I期临床试验-评价HZ-A-018在B细胞淋巴瘤中的安全性、耐受性和药代动力学研究

登记号	CTR20191041	试验状态	进行中
申请人联系人	胡苗	首次公示信息日期	2019-09-25
申请人名称	杭州和正医药有限公司/ 杭州禹正医药科技有限责任公司

登记号	CTR20191041
相关登记号	暂无
药物名称	HZ-A-018胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	B细胞淋巴瘤
试验专业题目	评估Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂HZ-A-018在B细胞淋巴瘤患者的安全性、耐受性及药代动力学特征的 I期临床研究
试验通俗题目	评价HZ-A-018在B细胞淋巴瘤中的安全性、耐受性和药代动力学研究
试验方案编号	HZ-A-018-001	方案最新版本号	V6.0
版本日期:	2020-12-02	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	胡苗	联系人座机	0571-86933001	联系人手机号
联系人Email	hum@hzpharma.com	联系人邮政地址	浙江省-杭州市-钱塘新区和享科技中心16幢8楼	联系人邮编	310018

主要目的：1)评估HZ-A-018在B细胞淋巴瘤患者中的安全性及耐受性；2)推荐II 期临床研究的使用剂量（RP2D）。次要目的：1)评价单次和多次口服HZ-A-018在B细胞淋巴瘤患者中的人体药代动力学（PK）特征；2)评估HZ-A-018在外周血单核细胞（PBMCs）中BTK靶点占据程度;3)初步评价HZ-A-018的临床抗肿瘤药效.

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄18-75周岁，性别不限，自愿签署知情同意书。 2 体重≥45 kg。 3 ECOG 评分0-1分。 4 经研究者判断，预期生存期至少超过4个月。 5 患有组织学或细胞学确诊的、根据2017年WHO分类定义的成熟B细胞淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、华氏巨球蛋白血症（WM）和弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）等；DLBCL先前治疗必须包括美罗华（CD20单抗）和蒽环类且需符合下列标准之一：①经2线治疗后未达完全缓解；②任何治疗过程中出现疾病进展; ③自体造血干细胞移植后12个月内疾病进展或复发; ④经一线治疗缓解后半年内复发；⑤经2线治疗后复发；慢性淋巴细胞白血病（CLL）和其他惰性B细胞NHL符合下列标准之一：①至少经过一线治疗无效（疗效评判为SD或PD）；②任何缓解（CR或PR）和疾病稳定后疾病进展或复发。 6 具有可测量病灶：对于SLL、MCL、FL、DLBCL、MZL等，要求淋巴结病灶任一长径＞1.5cm或结外病灶任一长径＞1.0cm；对于CLL，外周血单克隆淋巴细胞≥5.0×109/L ； 对于WM，IgM﹥2×ULN。 7 任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至1级或以内（根据NCI CTCAE版本5.0），脱发除外。 8 骨髓功能基本正常（筛查前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正）：t中性粒细胞绝对计数ANC≥0.75×109/L（如伴骨髓浸润者则需≥0.5×109/L）；血小板计数≥50×109/L；Hgb≥8.0 g/dL（如伴骨髓浸润者则需≥7.0 g/dL）。 9 肾功能基本正常：血清肌酐≤1.5×正常参考值上限 （ULN） 或估计肌酐清除率≥60 mL/min（男性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/72×血肌酐浓度（mg/dl）；女性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/85×血肌酐浓度（mg/dl））。 10 肝功能基本正常：血清总胆红素≤1.5×ULN （如有肝转移，则血清总胆红素应≤3.0×ULN）； 谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（≤5.0×ULN，如果有肝转移）。 11 育龄期女性和有生育能力男性受试者，在整个研究过程中和停止治疗后90 天内必须采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕、激素避孕药物使用至少在入组前3个月开始使用。 12 男性受试者从开始治疗至停止治疗后90 天内禁止捐精。 13 吞咽口服胶囊无困难。 14 愿意遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其它试验步骤。
排除标准	1 曾接受具有相同机制药物（BTK抑制剂）的治疗。 2 伴有淋巴瘤中枢神经系统浸润。 3 既往接受过器官移植或异基因造血干细胞移植。 4 患有其他恶性肿瘤史。如为进行过治愈性治疗且治疗后5年内无疾病复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其它原位癌的患者无需排除。 5 未经控制的全身性感染或需要静脉注射抗菌药治疗的感染。 6 签署知情同意前4周内曾接受大型手术或发生严重创伤。 7 入组前6个月内发生以下任何情况：明显的心脏疾病，如充血性心力衰竭（NYHA III或IV级心衰）、心肌梗死，不稳定型心绞痛；明显的心电图异常，如任何级别的房颤，II度II型房室传导阻滞或III度房室传导阻滞或QTc间期（F法）＞470 msec（女性）或＞450msec（男性）；其他需要治疗的心律失常。 8 研究者认为由于其现有的肾病、神经/精神疾病、肝病或内分泌疾病而影响参与试验的受试者。 9 依从性差的受试者。 10 入组前六个月内发生中风或者脑出血。 11 经研究者判断，具有不能控制的高血压。 12 目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎等，经研究者判断不适合参加研究者。 13 患有活动性乙型或丙型肝炎感染（乙肝：HBV-DNA≥各中心临界值；丙肝：HCV RNA阳性且肝功能异常）或患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或患有梅毒。 14 有处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、已知的憩室病或曾接受胃切除术或胃束带手术或其他可能严重影响吸收的情况。 15 需使用强效CYP3A4/5抑制剂（抗真菌药酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、泰利霉素等，和抗生素克拉霉素等）或诱导剂（卡马西平、利福平、苯妥英钠等）治疗的。 16 入组前4周内或研究期间需要接受华法林或维生素K拮抗剂等抗凝治疗，或存在出血倾向或凝血障碍。 17 入组前4周内接受过抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗、中药[说明书中标示抗肿瘤作用]或其它临床研究治疗）；签署知情同意前7天内接受类固醇激素（剂量相当于泼尼松＞20 mg）抗肿瘤治疗。 18 孕妇，哺乳期妇女，研究期间以及停止治疗后的3个月内与其伴侣有生育计划的女性或男性。 19 入组前4周内参加另一项临床试验并服用药物。 20 经研究者判断，存在其他可能导致受试者被迫中途终止研究的因素，如其他的严重疾病、严重的实验室检查异常、有其他影响受试者的安全或试验资料及血样收集的因素。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HZ-A-018胶囊 用法用量:剂量递增阶段采用“3+3”法进行剂量递增。如果受试者在第一周期内没有发生DLT，疾病稳定或缓解的受试者可继续接受治疗，直至疾病进展或研究者认为不可耐受或受试者不再受益。扩展阶段在剂量递增结束后进行，以28天为一个周期，连续服用直至疾病进展或研究者认为不可耐受或受试者不再受益。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:不适用

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。 第一周期 安全性指标 2 试验期间通过不良事件、生命体征、体格检查、实验室检查、心电图等评估安全性 整个研究期间 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代动力学指标：单次给药，Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞、T1/2、Vd、CL;连续给药，Css_max、Css_min、Css_av、AUC0-τ，ss、AUC0-∞，ss 、DF、T1/2、Vd、CL、AR。 第一周期 有效性指标 2 外周血单核细胞（PMBC）中BTK占据率 第一周期 有效性指标 3 客观缓解率（ORR） 整个研究期间 有效性指标 4 缓解持续时间（DOR） 整个研究期间 有效性指标

1	姓名	钱文斌	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13605801032	Email	qianwenb@aliyun.com	邮政地址	浙江省-杭州市-滨江区江虹路1511号
	邮编	330108	单位名称	浙江大学医学院附属第二医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	浙江大学医学院附属第一医院	金洁，申屠建中	中国	浙江省	杭州
2	浙江大学医学院附属第二医院	钱文斌	中国	浙江省	杭州市
3	浙江省肿瘤医院	杨海燕	中国	浙江省	杭州市
4	德阳市人民医院	樊莲莲	中国	四川省	德阳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2019-05-09
2	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2019-08-31
3	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2019-10-07
4	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2019-12-11
5	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2021-01-04

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 31~46 ；
已入组人数	国内: 15 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-10-28；
第一例受试者入组日期	国内：2019-11-11；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；