上海重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液II期临床试验-评价HLX10联合HLX04治疗晚期肝细胞癌的II期临床研究

登记号	CTR20191104	试验状态	进行中
申请人联系人	张昕	首次公示信息日期	2019-06-20
申请人名称	上海复宏汉霖生物技术股份有限公司/ 上海复宏汉霖生物制药有限公司

登记号	CTR20191104
相关登记号	CTR20182136；CTR20190911；CTR20190907；CTR20190754；CTR20190719；CTR20160931；CTR20171503
药物名称	重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肝细胞癌
试验专业题目	评价HLX10联合HLX04治疗晚期肝细胞癌（HCC)患者的单臂、开放、多中心、临床II 期研究
试验通俗题目	评价HLX10联合HLX04治疗晚期肝细胞癌的II期临床研究
试验方案编号	HLX10-008-HCC201；1.0	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	张昕	联系人座机	13522890088	联系人手机号	暂无
联系人Email	xin_zhang@henlius.com	联系人邮政地址	上海市徐汇区虹梅路1801号凯科国际大厦A座901室	联系人邮编	200233

第一阶段：安全导入及初步疗效探索期 主要研究目的：评估HLX10+HLX04治疗晚期HCC中的安全性和耐受性 次要研究目的：初步评估HLX10+HLX04治疗晚期HCC中的临床疗效 第二阶段：单臂、开放、多中心、临床II期研究 主要研究目的：主要目的评估评估HLX10+HLX04治疗晚期HCC中的临床疗效 次要目的：评估HLX10+HLX04治疗晚期HCC中的安全性和耐受性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书（Informed Consent Form，ICF）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。 2 签署ICF时年龄 ≥ 18岁，且 ≤ 75岁。 3 经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌（HCC）受试者，或临床诊断符合美国肝病协会（AASLD）肝细胞癌诊断标准。 4 经过至少一种针对晚期肝细胞癌的标准一线系统性治疗后失败或发生了不可耐受毒性。既往标准一线系统性治疗包括索拉非尼、仑伐替尼、以奥沙利铂为主的化疗。 5 巴塞罗那肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer ，BCLC）（附录一）C期；或不适合接受局部治疗（locoregional therapy）的BCLC B期也可入组。 6 由IRRC根据RECIST v1.1（附录二）要求评估的至少有一个可测量病灶且未针对该病灶做过局部治疗（例如放疗、射频消融、TACE、超声聚焦刀等）。 7 既往系统性治疗结束距本研究首次用药必须 ≥ 2周且治疗相关AE恢复至NCI-CTCAE ≤ 1级（脱发除外）。 8 研究药物首次用药前7天内的Child-Pugh肝功能评级（附录三）：A级与较好的B级（ ≤ 7分）。 9 研究药物首次用药前7天内的ECOG体力状况评分（附录四）是0或1。 10 预计生存期 ≥ 12周。 11 HBsAg（-）并且HBcAb（-）的受试者允许入组；如果HBsAg（+）或者HBcAb（+），则HBV-DNA必须≤ 500 IU/mL方可入组，HBV-DNA升高者须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗。HCV抗体（-）或者HCV-RNA阴性的受试者允许入组；如果HCV-RNA阳性，则受试者必须ALT、AST ≤ 3×ULN方可入组。存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除。 12 主要器官功能正常，且符合下列标准（在本研究首次用药前14天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治疗）：血液系统：嗜中性粒细胞（ANC）≥ 1.5×10+E9/L；血小板（PLT）≥ 75×10+E9/L；血红蛋白（Hb）≥ 90g/L。肝功能：总胆红素（TBIL）≤ 1.5×正常值上限（ULN）；谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 5×ULN（HCV-RNA阳性受试者除外）；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 5×ULN（HCV-RNA阳性受试者除外）；白蛋白≥ 30 g/L。肾功能：肌酐（Cr）≤ 1.5×ULN；如 > 1.5×ULN，肌酐清除率需 ≥ 50mL/分钟（根据Cockcroft-Gault公式计算）。凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN；国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN。尿常规/24小时尿蛋白：尿蛋白，尿蛋白定性 ≤ 1+；如 ≥ 2+，则需进行24小时尿蛋白检查，如24小时尿蛋白 13 女性受试者必须满足：绝经（定义为至少1年内无月经，且除绝经之外无其他确认原因），或者已行手术绝育（摘除卵巢和/或子宫），或者具有生育能力，但必须满足：首次用药前7天内的血清妊娠试验必须为阴性，而且同意采用年失败率 14 男性受试者必须满足：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，规定如下：伴侣为育龄期女性或伴侣已怀孕时，男性受试者必须在试验药物给药期间和试验药物末次给药后至少120天内，保持禁欲或使用避孕套避孕以防止药物暴露于胚胎。应参考临床研究持续时间以及受试者喜好和日常生活方式评价性禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或后排卵期避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。
排除标准	1 已知肝胆管细胞癌、混合细胞癌或纤维板层细胞癌。 2 研究药物首次用药前5年内患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组。 3 准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植者。 4 通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或仍需经常引流腹水（每月一次或更频繁）。 5 有症状性、未经治疗或逐渐进展的中枢神经系统（CNS）或软脑膜转移。如果满足如下所有标准，则CNS病灶经过治疗的无症状受试者可以入选：在CNS之外必须有可依据RECIST v1.1测量的病灶；患者无颅内出血或脊髓内出血病史；转移灶仅限于小脑或幕上区（即，无中脑、脑桥、髓质或脊髓转移灶）；在完成CNS导向治疗后至开始研究治疗之间，无进展证据；患者在开始研究治疗之前7天内未接受过立体定向放疗，在开始研究治疗之前14天内未接受过全脑放疗，在开始研究治疗之前28天内未接受过神经外科切除手术治疗；患者无持续使用糖皮质激素治疗CNS疾病这一需求。允许使用剂量稳定的抗惊厥治疗；在筛选时新检出CNS转移灶的无症状患者，在接受放疗或手术治疗后有资格参与研究，且无需重复筛查脑扫描结果。 6 半年内发生过脑血管意外、心肌梗塞、不稳定心绞痛、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性 ≥ 450 ms、女性 ≥ 470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算）。 7 按照美国纽约心脏病学会（NYHA）标准（附录五）Ⅲ级或Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数） 8 有肝性脑病病史。 9 根据影像，存在HCC的主干阻塞（main portal branch, Vp4）的门静脉癌栓（portal vein invasion）、下腔静脉（inferior vena cava）或右心房癌栓（cardiac involvement）。门静脉主干有癌栓，但对侧分支血流通畅者可以入组。 10 涉及主要气道、血管或位于中心的大体积纵隔肿瘤块（距隆嵴＜30 mm）。 11 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。 12 患有活动性肺结核病。 13 既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者。 14 存在已知活动性或自身免疫病或病史。 15 研究药物首次用药前28天内接受过减毒活疫苗的治疗。 16 研究药物首次用药前14天内或研究期间，需要使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇，或剂量≤ 10 mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代。 17 研究药物首次用药前14天内，出现任何需要系统性给予抗感染治疗的活动性感染。 18 研究药物首次用药前28天内，接受过重大手术，本研究重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。 19 研究药物首次用药前28天内，接受过任何针对靶病灶的局部治疗（包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）。 20 在开始研究治疗之前28天内接受过放疗和在之前60天内接受过腹部/骨盆放疗，在开始研究治疗之前7天内对骨病症进行的姑息放疗除外。 21 放疗引起的AE未恢复至CTCAE≤1级者。 22 既往接受过任何T细胞共刺激或免疫检查点治疗，包括但不限于细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1/2抑制剂或其他靶向T细胞的药物。 23 既往接受过贝伐珠单抗或其生物类似物治疗。 24 正在参加其他临床研究，或计划开始本研究治疗距离前一项临床研究药物治疗结束时间不足14天。 25 已知对任何单克隆抗体或研究药物辅料有严重过敏史。 26 孕妇或哺乳期妇女。 27 高血压控制不充分（指收缩压≥ 150 mmHg和/或舒张压 ≥ 100 mmHg）。 28 既往曾出现高血压危象或高血压性脑病。 29 研究药物首次用药前6个月内出现重大血管疾病（例如，需要手术修补或近期有外周动脉血栓形成的主动脉瘤）。 30 筛选时有出血的表现（包括咯血、异常阴道流血等）或签署知情同意书前3个月内有2级出血事件，前6个月内有3级及以上出血事件。 31 目前正在使用或研究药物首次用药之前7天内使用过阿司匹林（> 325 mg/天）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗。 32 目前正在使用或研究药物首次用药之前7天内曾出于治疗目的使用全剂量口服或注射抗凝药物或溶栓药物。允许针对开放的静脉输液系统进行预防性抗凝治疗，只要在研究药物首次用药之前14天内药物活性使国际标准化比值（INR） 33 需要非甾体类抗炎药（NSAID）每日给药长期治疗。允许偶尔使用NSAIDs缓解医学症状，例如头痛或发热。 34 有证据表明存在无法通过穿刺或近期外科手术解释说明的腹内积气。 35 存在严重、未愈合或裂开的伤口以及活动期溃疡或未经治疗的骨折。 36 研究药物首次用药之前6个月内曾出现以下疾病：消化道出血；腹部或气管食管瘘、胃肠道（GI）穿孔或腹内脓肿；肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状，包括与原有疾病有关或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲的不完全梗阻。在初始诊断时如果有不完全梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状的患者接受了明确（外科）治疗以消退症状时，患者或许可入组研究。腹内炎症，包括但不限于消化性溃疡、憩室炎或结肠炎；重大血管疾病（例如，需要手术修补或近期有外周动脉血栓形成的主动脉瘤）。 37 门静脉高压症有内镜检查红色征，或研究者认为有高出血风险者。 38 已知有精神类药物滥用或吸毒史。 39 经研究者判断，受试者具有其他不适合入选的情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:HLX10（重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液） 用法用量:注射液；100mg（10ml）/瓶；静脉输注，两周给药一次，每次3mg/kg，第一天给药（给药时间窗±3天）；用药时程，首次用药60分钟内输注完毕，若耐受性良好，后续用药时间可缩短为30分钟，给药最长时间2年（或持续直到失去临床获益、发生不可耐受的毒性等）。 2 中文通用名:HLX04（重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液） 用法用量:注射液；100mg（4ml）/瓶；静脉输注，两周给药一次，第一阶段：A剂量组5mg/kg，B剂量组10mg/kg，第二阶段剂量根据第一阶段研究结果决定，5mg/kg或10mg/kg，第一天给药（第一次给药时HLX10、HLX04分两天给药）；首次用药90分钟内输注完毕，若耐受性良好，第二次时间可缩短为60分钟，给药最长时间2年（或持续直到失去临床获益、发生不可耐受的毒性等）。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR） 本研究第二阶段的主要疗效指标为客观缓解率（ORR），定义为独立影像评估委员会采用RECIST v1.1标准评估的最佳缓解为CR或PR的受试者比例。 有效性指标 2 生命体征、体格检查、实验室检查、ECG、ECOG体力状态评分、不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）进行评估。 从首个受试者开始用药到所有受试者完成安全性随访 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR） 第一阶段：定义为IRRC、研究者采用RECIST v1.1标准评估的达到最佳缓解为CR和PR的受试者比例。第二阶段：定义为研究者采用RECIST v1.1标准评估的最佳缓解为CR或PR的受试者比例。 有效性指标 2 12个月生存率 定义为自首次用药开始生存时间超过12个月的受试者比例。 有效性指标 3 无进展生存期 定义为由研究者根据RECIST v1.1标准评估的受试者从首次用药开始，至首次确认记录疾病进展或死亡（以先到者为准）的时间（以月为单位）。 有效性指标 4 持续缓解时间 指从首次达到CR或PR（以先记录到的状态为准）日期开始至首次记录疾病进展或死亡日期的时间（以先发生者为准）。 有效性指标 5 至应答时间 指从首次用药开始至首次达到CR或PR（以先记录到的状态为准）的时间。 有效性指标

1	姓名	任正刚，医学博士	学位	暂无	职称	科室主任
	电话	13681971302	Email	ren.zhenggang@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	任正刚，医学博士	中国	上海	上海
2	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海	上海
3	北京协和医院	管梅	中国	北京	北京
4	北京大学第一医院	王贵强	中国	北京	北京
5	南京鼓楼医院	沈洁	中国	江苏	南京
6	徐州市中心医院	袁媛	中国	江苏	徐州
7	北京大学肿瘤医院	朱旭	中国	北京	北京
8	浙江大学医学院附属第一医院	方维佳	中国	浙江	杭州
9	浙江大学医学院附属第二医院	王伟林	中国	浙江	杭州
10	浙江省肿瘤医院	邵国良	中国	浙江	杭州
11	南通市肿瘤医院	徐爱兵	中国	江苏	南通
12	东南大学附属中大医院	滕皋军	中国	江苏	南京
13	江苏省人民医院	刘连科	中国	江苏	南京
14	蚌埠医学院第一附属医院	刘会春	中国	安徽	蚌埠
15	安徽医科大学附属第一医院	孙国平	中国	安徽	合肥
16	安徽医科大学附属第二医院	陈振东	中国	安徽	合肥
17	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨
18	辽宁省肿瘤医院	张敬东	中国	辽宁	沈阳
19	吉林大学第一医院	金晶兰	中国	吉林	长春
20	天津市肿瘤医院	宋天强	中国	天津	天津
21	潍坊市人民医院	于国华	中国	山东	潍坊
22	临沂市肿瘤医院	李贞	中国	山东	临沂
23	河南省肿瘤医院	张玲	中国	河南	郑州
24	中南大学湘雅三医院	曹培国	中国	湖南	长沙
25	湖北省肿瘤医院	尹涛	中国	湖北	武汉
26	南昌大学第二附属医院	吴建兵	中国	江西	南昌
27	重庆医科大学附属第一医院	杜成友	中国	重庆	重庆
28	重庆三峡中心医院	张力	中国	重庆	重庆
29	广东医科大学附属医院	谢忠	中国	广东	湛江
30	中山大学附属第五医院	张红雨	中国	广东	珠海
31	海南省人民医院	周开伦	中国	海南	海口
32	海南医学院第一附属医院	吴进盛	中国	海南	海口
33	柳州市工人医院	黄海欣	中国	广西	柳州
34	广西医科大学附属肿瘤医院	吴飞翔	中国	广西	南宁
35	云南省肿瘤医院	甘平	中国	云南	昆明
36	福建医科大学附属协和医院	陈燕凌	中国	福建	福州
37	厦门大学附属第一医院	王淳阅	中国	福建	厦门
38	安徽省立医院	刘连新	中国	安徽	合肥
39	湖南省人民医院	毛先海	中国	湖南	长沙
40	中山大学肿瘤防治中心	徐立	中国	广东	广州
41	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北	武汉

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2019-05-13

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 150 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-09-25；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；