广州Upadacitinib（ABT-494）III期临床试验-ABT-494治疗中重度活动性溃疡性结肠炎受试者的有效性和安全性

登记号	CTR20191321	试验状态	已完成
申请人联系人	汤村	首次公示信息日期	2019-09-12
申请人名称	AbbVie Inc./ 艾伯维医药贸易（上海）有限公司

登记号	CTR20191321
相关登记号	CTR20171682,CTR20171683
药物名称	Upadacitinib（ABT-494）
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	溃疡性结肠炎
试验专业题目	评估ABT-494治疗中重度活动性溃疡性结肠炎受试者的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照诱导治疗研究
试验通俗题目	ABT-494治疗中重度活动性溃疡性结肠炎受试者的有效性和安全性
试验方案编号	M14-675，方案修正案1.02，2019年2月5日（仅中国）	方案最新版本号	方案修正案1.02（仅中国）
版本日期:	2019-02-05	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	汤村	联系人座机	021-62631346	联系人手机号
联系人Email	rachel.tang@abbvie.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市静安区石门一路288号兴业太古汇香港兴业中心2座29层	联系人邮编	200041

评估Upadacitinib（ABT-494）治疗中重度活动性溃疡性结肠炎受试者的有效性和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 基线时年龄在18 ~ 75岁的男性或女性。 2 在基线前90天或以上被诊断为溃疡性结肠炎，并在筛选期间通过结肠镜检查证实，排除存在当前感染、结肠异型增生和/或恶性肿瘤。必须提供经研究者评价与UC诊断相一致的相应活检结果文件。 3 受试者存在活动性溃疡性结肠炎，改良Mayo评分为5 ~ 9分，内镜子评分为2 ~ 3分（由中心审阅人确认）。 4 经研究者证实受试者对下述至少一种治疗存在应答不足、失应答或不耐受，包括口服氨基水杨酸制剂、皮质类固醇、免疫抑制剂和/或生物制剂治疗。 5 具有生育能力的女性受试者在筛选期访视时的血清妊娠检测结果必须为阴性，在研究药物给药前的基线访视时的尿液妊娠检测结果必须为阴性。 6 如果受试者是女性，必须符合本研究方案第5.2.4节所述的标准：避孕建议。 7 男性受试者必须同意遵循符合本研究方案第5.2.4节避孕建议和妊娠检测中规定的避孕措施。 8 基于在筛选期间获得的病史、实验室检查、体格检查和12-导联心电图（ECG）检查的结果，主要研究者判定受试者的身体健康状况良好。 9 受试者必须能够自愿提供书面知情同意书并遵从本研究方案的要求。
排除标准	1 当前被诊断为克罗恩病（CD）或被诊断为未定型结肠炎（IC）的受试者。 2 当前被诊断为暴发性结肠炎和/或中毒性巨结肠。 3 筛选内镜检查期间，发现受试者的疾病局限于直肠（溃疡性直肠炎）。 4 既往因溃疡性结肠炎接受过结肠切除术（全部或次全切除）伴随回肠袋、Kock袋或回肠造口术，或计划进行肠道手术。 5 在筛选内镜检查之前的14天内和在筛选阶段剩余期间接受过氨基水杨酸制剂或皮质类固醇、其它灌肠剂/栓剂（内镜检查需要的除外）的直肠用药治疗。 6 基线前30天内接受过环孢菌素、他克莫司、吗替麦考酚酯或沙利度胺治疗。 7 受试者在基线前10天内接受过硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤治疗。 8 受试者在筛选前14天内或在筛选期间接受过静脉注射皮质类固醇治疗。 9 正在接受MTX或口服氨基水杨酸制剂治疗的受试者： 1）在筛选前至少42天内没有接受当前疗程的MTX治疗，在基线前至少28天内没有接受稳定剂量的MTX治疗； 2） 在基线前至少14天内没有接受稳定剂量的口服氨基水杨酸制剂； 3） 基线前14天内已经停用氨基水杨酸制剂。 10 受试者接受皮质类固醇治疗并且符合以下条件： 1） 口服皮质类固醇剂量＞30 mg/天（泼尼松或等效物），或者在基线前至少14天内没有接受当前疗程治疗且在基线前至少7天内没有接受稳定剂量治疗； 2） 口服布地奈德剂量＞9 mg/天），或者在基线前至少14天内没有接受当前疗程治疗且在基线前至少7天内没有接受稳定剂量治疗； 3） 口服倍氯米松剂量＞5 mg/天）；或者在基线前至少14天内没有接受当前疗程治疗且在基线前至少7天内没有接受稳定剂量治疗； 4）受试者在筛选前14天内或在筛选期间正在同时口服布地奈德（或口服倍氯米松）和口服泼尼松（或等效物），局部给药或吸入剂除外。 11 受试者存在活动性结核病（TB）或者符合TB排除标准（关于TB的特殊要求请参见第5.3.1.1节）。 12 受试者在基线前30天内接受过粪便菌群移植。 13 接受克罗恩病相关抗生素治疗的受试者，在基线前至少14天内没有接受稳定剂量治疗或者在基线前14天内已经停用这些药物治疗。 14 受试者在基线前8周内接受过以下任何生物制剂治疗：例如英夫利西单抗、赛妥珠单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、维多珠单抗、那他珠单抗和乌司奴单抗。 15 受试者既往接受过JAK抑制剂（例如：托法替尼、巴瑞克替尼、芬戈替尼、upadacitinib）治疗。 16 在基线之前7天内接受过非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗（局部使用NSAIDs和因心血管[CV]保护使用低剂量阿司匹林除外）的受试者。 17 受试者在基线前的30天内接受过传统中药治疗。 18 在基线前14天内（在日本为8周）接种过活疫苗的受试者，或者预计需要在参加研究期间[包括研究药物末次给药后至少4周（在日本为8周）]接种活疫苗的受试者。 19 受试者在筛选期间直至研究结束接受过如第5.2.3.3节中所述的已知强效细胞色素P450（CYP）3A抑制剂或强效CYP3A诱导剂的全身治疗。 20 受试者目前正在接受全胃肠外营养（TPN）或计划在研究治疗期间随时接受TPN。 21 受试者在基线之前30天内或5个半衰期内（以较长者为准）接受过任何研究药物或手术，或者目前正在参加一项介入性治疗研究。 22 筛选期间，受试者的艰难梭菌（C. difficile）毒素粪便检测结果呈阳性。 23 受试者在基线访视前30天内出现需要静脉注射（IV）抗感染药物治疗的感染或在基线前14天内出现需要口服抗感染药物治疗的感染。 24 根据研究者的临床评估，受试者存在导致不适合参加本研究的慢性复发性感染和/或活动性病毒感染。 25 受试者目前存在复发性或播散性（即使是单次发作）带状疱疹，或存在既往病史。 26 受试者目前存在播散性（即使是单次发作）单纯疱疹，或存在既往病史。 27 受试者存在HBV、HCV或者人免疫缺陷病毒（HIV）感染，定义如下： 1）HBV：乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）阳性（+）或对于乙型肝炎核心抗体（HBc Ab）阳性（+）受试者[以及对于乙型肝炎表面抗体阳性（+）的受试者，如果有当地要求]的HBV脱氧核糖核酸（DNA）聚合酶链反应（PCR）定性检测具有可检测的灵敏度； 2）HCV：在任何具有抗HCV抗体（HCV Ab）的受试者中可检测到HCV核糖核酸（RNA）； 3）HIV：经确认的抗HIV抗体（HIV Ab）检查结果呈阳性。 28 既往或当前存在胃肠道异型增生，在筛选期内镜检查期间或之前的任何活检中被完全切除的低度异型增生病灶除外。 29 存在任何恶性肿瘤病史，除了已成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）或局灶性原位宫颈癌。 30 受试者存在胃肠道（GI）穿孔（阑尾炎或穿透伤除外）、憩室炎的病史，或者研究者判定受试者出现胃肠道穿孔的风险显著增加。 31 受试者的筛选实验室检查和其它分析出现以下任何异常结果： 1） 血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）> 2 ×参考范围（ULN）上限；2） 根据简化的四变量肾脏病膳食改良（MDRD）公式，估算的肾小球滤过率（eGFR） 32 妊娠期、哺乳期或者考虑在研究期间或研究药物末次给药后30天内怀孕的女性受试者，或者在筛选（血清）或基线（尿液）时的妊娠检测结果呈阳性。 33 对研究药物组分（及其辅料）和/或其它同类产品存在变态反应或显著过敏的病史。 34 在过去6个月内，受试者存在具有临床意义（根据研究者的判定）的药物滥用史或酗酒史。 35 既往接受过干细胞移植的受试者。 36 既往接受器官移植需要持续使用免疫抑制剂的受试者。 37 仅对于日本受试者：β-D-葡聚糖检测结果呈阳性；或者连续两次β-D-葡聚糖检测结果不确定（筛查肺孢子虫感染）； 38 在基线前60天内接受过细胞单采法治疗（GCAP、LCAP等）。 39 仅对于日本受试者：在筛选期间接受过ATM治疗（抗生素联合阿莫西林、四环素和甲硝唑治疗）。 40 最近（过去6个月内）出现过脑血管意外、心肌梗死或接受过冠脉内支架术，或者中重度充血性心力衰竭（纽约心脏病协会 III或IV级）； 41 存在可能影响药物吸收的疾病，包括但不限于短肠综合征。 42 受试者存在具有临床意义的疾病或者存在研究者认为将会影响受试者存在本项研究、将会导致受试者不适合接受研究药物治疗或者参加本项研究将会导致受试者存在风险的任何其他原因。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Upadacitinib（ABT-494） 用法用量:片剂;45mg;口服;QD;8周（对于在第8周时达到临床应答的受试者）；或者16周（对于在第8周时未达到临床应答的受试者）
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂;剂量不适用;口服;QD;8周（对于在第8周时达到临床应答的受试者）；或者16周（对于在第8周时未达到临床应答的受试者）诱导治疗,如果受试者有应答，继续44周的维持期治疗。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究M14-675的主要终点是根据改良Mayo评分在第8周达到临床缓解的受试者比例。临床缓解定义为排便次数子评分[SFS]≤ 1分且不高于基线值，RBS为0且内镜子评分≤ 1分。 第8周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第8周时出现内镜下改善的受试者比例 第8周 有效性指标 2 第8周时出现内镜下缓解的受试者比例 第8周 有效性指标 3 根据改良Mayo评分，第8周时达到临床应答的受试者比例 第8周 有效性指标 4 根据部分改良Mayo评分，第2周时达到临床应答（定义为评分相对于基线降低≥ 1分和≥ 30%，并且RBS降低≥ 1分或绝对RBS评分≤ 1分）的受试者比例 第8周 有效性指标 5 第8周时报告无排便急迫感的受试者比例 第8周 有效性指标 6 第8周时报告无腹痛的受试者比例 第8周 有效性指标 7 第8周时达到组织学改善（定义为Geboes评分相对于基线出现降低）的受试者比例 第8周 有效性指标 8 第8周时达到IBDQ肠道症状方面应答（定义为IBDQ肠道症状方面评分增加≥ 6分）的受试者比例 第8周 有效性指标 9 第8周时出现黏膜愈合（内镜下和组织学缓解）的受试者比例 第8周 有效性指标 10 至第8周因为溃疡性结肠炎而住院治疗的受试者比例 第8周 有效性指标+安全性指标 11 至第8周因为溃疡性结肠炎而接受手术治疗的受试者比例 第8周 有效性指标+安全性指标 12 第8周时达到IBDQ疲乏项应答（定义为IBDQ疲乏项评分增加≥ 1分）的受试者比例。 第8周 有效性指标

1	姓名	陈旻湖	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	020-87330631	Email	chenminhu@vip.163.com	邮政地址	广东省-广州市-广东省广州市中山二路58号
	邮编	510080	单位名称	中山大学附属第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学附属第一医院	陈白莉	中国	广东省	广州市
2	中国医科大学附属盛京医院	李岩	中国	辽宁省	沈阳市
3	华中科技大学同济医学院附属同济医院	田德安	中国	湖北省	武汉市
4	华中科技大学同济医学院附属协和医院	侯晓华	中国	湖北省	武汉市
5	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	曹倩	中国	浙江省	杭州市
6	浙江大学医学院附属第二医院	陈焰	中国	浙江省	杭州市
7	上海交通大学医学院附属瑞金医院	钟捷	中国	上海市	上海市
8	上海交通大学医学院附属仁济医院	冉志华	中国	上海市	上海市
9	中山大学附属第六医院	高翔	中国	广东省	广州市
10	四川大学华西医院	胡仁伟	中国	四川省	成都市
11	中南大学湘雅医院	刘小伟	中国	湖南省	长沙市
12	天津医科大学总医院	王邦茂	中国	天津市	天津市
13	吉林大学第一医院	王丹	中国	吉林省	长春市
14	南昌大学第一附属医院	陈幼祥	中国	江西省	南昌市
15	湖北大学医学院附属太和医院	李胜保	中国	湖北省	十堰市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学第一附属医院临床药品，设备和医疗技术伦理委员会	修改后同意	2019-03-26
2	中山大学第一附属医院临床药品，设备和医疗技术伦理委员会	同意	2019-06-18

已完成

目标入组人数	国内: 25 ； 国际: 462 ；
已入组人数	国内: 13 ； 国际: 522 ；
实际入组总人数	国内: 13  ； 国际: 522 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-11-14；     国际：2018-11-12；
第一例受试者入组日期	国内：2019-12-04；     国际：2018-12-06；
试验完成日期	国内：2020-10-29；     国际：2021-01-14；