上海Risdiplam口服溶液用粉末II期临床试验-无症状SMA患儿经risdiplam治疗的有效性、安全性研究

登记号	CTR20191488	试验状态	进行中
申请人联系人	席贞	首次公示信息日期	2019-10-18
申请人名称	罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20191488
相关登记号	暂无
药物名称	Risdiplam口服溶液用粉末
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	尚未出现症状的脊髓性肌萎缩症（SMA）
试验专业题目	在经基因确诊且出现症状前的脊髓性肌萎缩婴儿中考察risdiplam治疗的开放性研究
试验通俗题目	无症状SMA患儿经risdiplam治疗的有效性、安全性研究
试验方案编号	BN40703;版本1.0 版本日期2018年7月13日	方案最新版本号	BN40703;版本4.0 版本日期2021年3月30日
版本日期:	2021-03-30	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	席贞	联系人座机	010-65623523	联系人手机号
联系人Email	zhen.xi@roche.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区东大桥9号侨福芳草地大厦C座5层	联系人邮编	100020

本研究的目的是评价risdiplam在经基因诊断为SMA但尚未出现症状婴儿中的有效性、安全性、药代动力学和药效学特征。

试验分类	其他     其他说明:安全性，有效性，药代动力学/药效学	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	0天(最小年龄)至 6周(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 根据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和当地法规，由患者的法定授权代理人签署知情同意书 2 在第一次给药时（第1天），年龄为出生（第1天）至6周（第42天）的男性和女性婴儿，对于入组的首例婴儿，要求首次给药时的最小年龄为7天 3 单胎分娩的婴儿胎龄为37~42周，双胞胎的胎龄为34~42周 4 根据适当的国家特定指南，体重≥年龄对应的第3百分位数 5 经基因诊断为5q常染色体隐性SMA，包括确认的纯合性缺失或预测SMN1功能丧失的复合杂合现象 6 筛选时（第-30天至第-2天）或基线（第-1天）时无研究者认为强烈提示SMA的临床症状或体征 7 研究者认为，婴儿在筛选时摄入了充足的营养和水分 8 研究者认为，基线时婴儿的任何急性疾病已充分恢复，且认为足以参加该研究 9 研究者认为，婴儿能够并且预计能够在整个研究期间安全地前往研究中心，并且能够遵循所需的研究访视频率 10 能够完成所有研究程序、测量和访视，并且研究者认为，婴儿的父母（或看护人员）具有充分的支持性心理社会环境 11 如果研究者建议，父母（或看护人员）愿意考虑在研究期间放置鼻胃管、鼻空肠管或胃造口管，以进行安全的补充水分、营养和治疗 12 如果研究者建议，父母（或看护人员）愿意考虑在研究期间使用无创通气
排除标准	1 并行或之前任何时间参与了任何试验药物或器械研究 2 在临床研究中或作为治疗的一部分，合并或先前过接受SMN2靶向反义寡聚核苷酸、SMN2剪接修饰剂或基因治疗 3 存在严重的并发症或疾病 4 研究者认为，无法获得研究程序相关的足量静脉或毛细血管通路 5 需要有创通气或气管切开术 6 要求进行清醒的无创通气 7 有或无呼吸机支持且清醒情况下存在低氧血症（SaO2 8 出生时多发性或固定挛缩和/或髋关节半脱位或脱位 9 研究者认为婴儿的收缩压或舒张压或心率具有临床意义 10 在研究药物给药之前存在临床相关的ECG异常，使用Bazett方法校正的QT间期>460 ms；研究者确定的提示安全性风险的先天性长QT综合征个人或家族史（一级亲属）。允许一度房室传导阻滞或孤立的右束支传导阻滞。 11 在给药前（第1天）2周内，婴儿摄入任何已知可调节CYP3A活性的营养素（例如，葡萄柚汁、塞维利亚橙） 12 婴儿（和母亲，如果为母乳喂养婴儿）摄入以下任何一种物质： t在给药前2周内（或5倍消除半衰期，以较长者为准）接受任何CYP3A4抑制剂，包括但不限于：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、雷尼替丁、西咪替丁。 t在给药前4周内（或5倍消除半衰期，以较长者为准）接受任何CYP3A4诱导剂，包括但不限于：利福平、利福布汀、糖皮质激素、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥，圣约翰草。 t应避免使用任何OCT2和MATE底物（包括但不限于：金刚烷胺、西咪替丁、美金刚、阿米洛利、法莫替丁、二甲双胍、吲哚洛尔、雷尼替丁、普鲁卡因胺、伐尼克兰、阿昔洛韦、更昔洛韦、奥沙利铂、头孢氨苄、头孢拉定、非索非那定）。 t任何已知的FMO1或FMO3抑制剂或底物。 13 出现具有临床意义的实验室检查结果异常（例如，>1级贫血，ALT值超过正常值范围上限[ULN]的1.5倍，除非ALT水平升高被认为是肌肉来源[即，在没有由肌酸激酶和乳酸脱氢酶升高证实的肝病其他证据情况下]）。应根据患者的基础SMA病理学特征对超出范围的肌酸激酶水平进行审查，升高水平本身不会使患者丧失研究资格。如果检查结果不确定或有疑问，可以在入组前重复进行筛选检查，以确认研究资格。 14 对risdiplam或其制剂成分的确定性或推定超敏反应（例如，过敏反应） 15 不允许针对SMA接受沙丁胺醇口服给药或另一种β2肾上腺素能受体激动剂口服治疗。允许使用吸入型β2肾上腺素能受体激动剂（例如，用于治疗哮喘）。 16 预期在研究期间需要使用硫利哒嗪、氨己烯酸、瑞替加滨或任何其他已知可引起视网膜毒性的药物。妊娠期（和哺乳期）通过母体给药导致暴露于硫利哒嗪、氨己烯酸、瑞替加滨或已知具有视网膜毒性药物的婴儿不应入组研究。 17 诊断为眼科疾病（如青光眼、中心性浆液性视网膜病变，炎症性/感染性视网膜炎（除非确切无活动）、视网膜脱落、眼内创伤、视网膜营养不良或变性、视神经病变或视神经炎），且眼科医生评估认为这些疾病会干扰研究的实施。在入组前筛选期间采用SD-OCT检测到的任何其他异常（例如，视网膜层异常、水肿、囊性病变或萎缩性变化）必须与研究者、眼科医生和申办方进行讨论，他们将共同确定婴儿是否可以参加研究。筛选时无法获得足够质量SD-OCT测量数据的婴儿不得入组研究。如果在入组前无法获得足够质量的OCT数据，则到第14天必须获得该数据。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Risdiplam口服溶液用粉末 用法用量:规格：20mg;将粉末采用纯净水复溶，形成含有0.25mg/mLrisdiplam的口服溶液，可以通过口服（经口腔）或经鼻胃管或胃造口管给药。 2 中文通用名:Risdiplam口服溶液用粉末 用法用量:规格：60mg;将粉末采用纯净水复溶，形成含有0.75mg/mLrisdiplam的口服溶液，可以通过口服（经口腔）或经鼻胃管或胃造口管给药。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:不适用

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在具有2个拷贝SMN2基因（排除已知的SMN2基因修饰突变c.859G >C）且基线复合肌肉动作电位（CMAP）≥1.5 mV患者中，无支撑情况下可坐立的患者比例。（根据BSID-III粗大运动功能测量量表第22项评估，坐立被定义为“无支撑情况下可坐5秒”） 治疗12个月后 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 具有SMA临床表现的患者比例 第12个月和第24个月时 有效性指标 2 至死亡时间 患者死亡时 有效性指标 3 至永久通气时间 患者开始使用永久通气设备时 有效性指标 4 存活且无永久通气的患者比例 第12个月和第24个月时 有效性指标 5 达到HINE-2评估的运动重要转折事件水平的患者比例（头部控制、可坐立、自主握持、踢腿、翻身、爬行、站立和行走的能力） 第12个月和第24个月时 有效性指标 6 无支撑情况下可坐立5秒的患者比例（[按BSID-III粗大运动测量量表第22项评估]） 第24个月时 有效性指标 7 无支撑情况下可坐立30秒的患者比例（[按BSID-III粗大运动测量量表第26项评估]） 第24个月时 有效性指标 8 可站立的婴儿比例（[定义为按照BSID-III粗大运动测量量表第40项评估为可“独立站立”至少3秒]） 第24个月时 有效性指标 9 可行走的婴儿比例（[定义为按照BSID-III粗大运动测量量表第42项评估为可“独立行走”至少3步]） 第24个月时 有效性指标 10 费城儿童医院神经肌肉疾病婴儿检测（CHOP INTEND）运动功能量表评估数据相对于基线的变化 第12个月和第24个月时 有效性指标 11 在CHOP INTEND运动功能量表中获得40分或以上、50分或以上以及64分的患者比例 第12个月和第24个月 有效性指标 12 年龄别体重、年龄别身长/身高、身长/身高别体重以及年龄别头围在正常范围的第3百分位数内的患者数量和比例 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 有效性指标 13 每个时间点的年龄别体重、年龄别身长/身高、身长/身高别体重以及年龄别头围相对基线百分位数的变化，胸围相对基线的变化，胸围和头围之间的比值 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 有效性指标 14 吞咽能力和固体食物摄入量 第12个月和第24个月时 有效性指标 15 CMAP相对基线变化 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 有效性指标 16 评估Risdplam的药效学作用（血液中的SMN2 mRNA、SMN蛋白水平） 治疗后第8、28、52、104周，提前退出时 有效性指标 17 通过呼吸体积描记法测量的相角 第12个月和第24个月时 有效性指标 18 认知水平 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 有效性指标 19 神经系统检查期间评估的语言发育 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 有效性指标 20 评估药物治疗安全性和耐受性，评价指标为不良事件/严重不良事件的发生率和严重程度，实验室及检查异常的发生率和不良事件所致治疗终止的发生率。 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 安全性指标 21 适合年龄的眼科检查 治疗期24个月和开放扩展阶段最多3年 安全性指标

1	姓名	王艺，博士	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	86-13564766228	Email	yiwang@shmu.edu.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市万源路399号
	邮编	201102	单位名称	复旦大学附属儿科医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属儿科医院	王艺	中国	上海市	上海市
2	IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesu; U.O. Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative	Enrico Bertini	意大利	Roma	Roma
3	Szpital Gdanskiego Uniwersytetu Medycznego; Clinic of developmental neurology	Maria Mazurkiewicz-Be dzinska	波兰	Gdansk	Gdansk
4	Columbia University Medical Center; The Neurological Institute of New York	Claudia Chiriboga	美国	New York	New York
5	Russian Children Neuromuscular Center of Veltischev	Dmitry Vlodavets	俄罗斯	MOSKOVSKAJA OBLAST	Moscow
6	Klinika Neurologii I Wydzialu Lekarskiego WUM w Warszawie	Anna Kostera-Pruszczyk	波兰	WARSZAWA	WARSZAWA
7	Sydney Children's Hospital; CENTRE FOR CHILD HEALTH RESEARCH & INNOVATION (CHeRI)	Michelle Farrar	澳大利亚	Sydney	Sydney
8	CHR DE LA CITADELLE	Laurent Servais	法国	Paris	Paris
9	Nemours Children's Hospital	Richard Finkel	美国	Orlando	Orlando
10	Hospital das Clinicas - FMUSP; Neurologia	Edmar Zanoteli	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
11	INSTITUTO DE PUERICULTURA E PEDIATRIA MARTAGAO GESTEIRA	Alexandra Prufer	巴西	Rio de Janeiro	Rio de Janeiro
12	King Faisal Specialist Hospital and Research Centre Building	Mohammad AlMuhaizea	沙特阿拉伯	Riyadh	Riyadh

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属儿科医院	同意	2019-04-09
2	复旦大学附属儿科	同意	2019-10-24
3	复旦大学附属儿科	同意	2021-01-05
4	复旦大学附属儿科	同意	2021-06-23

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 2 ； 国际: 25 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2019-08-09；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；