成都Dupilumab注射液III期临床试验-评估 Dupilumab在2 型炎症中重度慢阻肺(COPD)患者的研究

登记号	CTR20191944	试验状态	进行中
申请人联系人	赛诺菲	首次公示信息日期	2019-10-08
申请人名称	Sanofi-aventis recherche & développement/ Sanofi winthrop industrie-Le Trait/ 赛诺菲（中国）投资有限公司

登记号	CTR20191944
相关登记号	暂无
药物名称	Dupilumab注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	具有2 型炎症的中度至重度慢性阻塞性肺疾病 (COPD)
试验专业题目	评估 Dupilumab在2 型炎症中重度慢阻肺患者中的有效性、安全性、耐受性的随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究
试验通俗题目	评估 Dupilumab在2 型炎症中重度慢阻肺(COPD)患者的研究
试验方案编号	EFC15804; 修正案04	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	赛诺菲	联系人座机	021-22266622	联系人手机号	暂无
联系人Email	Contact-US.CN@sanofi.com	联系人邮政地址	上海市静安区延安中路1228号静安嘉里中心办公楼3座17楼中国临床研究中心	联系人邮编	200040

评价dupilumab 300mg q2w在具有2型炎症的中度或重度COPD患者中的有效性、安全性、耐受性： 中度或重度COPD急性加重的年化发生率 对肺功能的影响 对健康相关生活质量评分的影响 评估安全性和耐受性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	40岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 参与者在签署知情同意书时，必须≥40岁且≤80岁。 2 经医生诊断患有COPD且符合以下标准的参与者：- 目前吸烟者或已戒烟的吸烟者，且吸烟史≥10包年。- 中度至重度COPD（支气管扩张剂治疗后FEV1/FVC≤70%，支气管扩张剂使用后FEV1占预测值%>30%且≤70 %）。- 医学研究委员会（MRC）呼吸问卷评分≥2。- 患者报告的筛选前一年内持续 3个月之久的慢性支气管炎体征和症状（慢性排痰性咳嗽），且无其他已知慢性咳嗽病因。- 有记录表明存在急性加重的高风险，定义为入选前一年内发生≥2次中度*或≥1次重度**急性加重。至少1起急性加重发生在患者接受ICS/LAMA/LABA时（如果禁忌使用ICS则在接受LAMA/LABA时）*研究者记录的中度急性加重，定义为需要使用全身性皮质类固醇（肌肉注射、静脉注射或口服）和/或抗生素的AECOPD。两次必要的中度急性加重中必须有一次需要使用全身性皮质类固醇。**由研究者记录的重度急性加重，并定义为需要住院治疗或在急诊室/急救机构观察＞24小时的AECOPD。- 在随机入组前使用背景三联疗法（ICS＋LABA＋LAMA）长达 3个月，且在第1次访视前使用稳定剂量的药物长达1个月或以上：（二联疗法：如ICS有禁忌，则允许使用LABA＋LAMA） 3 有2型炎症的证据：患者在访视1（筛选）时，血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/微升。 4 体重指数（BMI）≥16 kg/m2。 5 男性或女性对于女性参与者采取的避孕措施，需符合当地对参加临床研究的参与者使用的避孕方法的有关规定。a）女性参与者：女性参与者如未妊娠（参见附录4[第10.4节]）、未在哺乳期，且符合以下至少一个条件，则有资格参与研究：按照附录4（第10.4节）中的定义，并非育龄女性（WOCBP）或同意在干预期间和最后一剂研究药物干预后至少12周内遵循附录4（第10.4节）中的避孕指导的WOCBP。 6 能够按照附录1（第10.1.2节）中所述，签署知情同意书，其中包括遵循知情同意书（ICF）和本方案中列出的要求和限制。
排除标准	1 随机入组前，COPD的诊断时间少于12个月 2 根据2018年全球哮喘防治倡议（GINA）指南或其他公认的指南患者目前诊断为哮喘或有哮喘病史。 3 有COPD以外的重大肺部疾病（例如肺纤维化、结节病、间质性肺病、肺动脉高压、支气管扩张、Churg-Strauss综合征等）或诊断其他与外周血嗜酸性粒细胞计数增多有关的肺部或全身性疾病。 4 肺源性心脏病，有证据表明右心衰竭 5 每天吸氧治疗超过12小时。 6 需要使用BiPAP的高碳酸血症 7 在筛选前4周内或在筛选期间发生COPD急性加重（AECOPD，定义见上述I 02）。 8 在筛选前4周内或在筛选期间发生呼吸道感染。 9 计划进行肺切除术或肺减容术或有该类手术史。参加肺康复计划急性期的患者，即在筛选前4周内开始康复的患者（注：处于康复计划维持期的患者可纳入）。 10 诊断为α1-抗胰蛋白酶缺乏症。 11 无法遵循研究程序（例如，由于语言问题、心理障碍），或在没有任何帮助的情况下，无法阅读、理解和填写调查问卷或无法使用电子日记。 12 在访视1前130天内接受抗免疫球蛋白E（IgE）治疗（奥马珠单抗），或在访视1前2个月或5个半衰期内（以较长者为准）接受其他生物治疗（包括抗IL5 mAb）或免疫抑制剂，以治疗炎症性疾病或自身免疫性疾病（例如，类风湿性关节炎、炎症性肠病、原发性胆汁性肝硬化、全身性红斑狼疮、多发性硬化等）以及其他疾病。 13 在第1次访视前不到6个月的一段时间内，使用另一种研究药物（小分子以及单克隆抗体）。距离暴露于任何其他试验用药品（非抗体）的最短间隔为访视1前30天。 14 对任何生物疗法（包括任何赋形剂）的全身过敏反应或速发过敏反应史。 15 参与者正在接受被禁止作为合并疗法的药物或治疗（参见第6.5节）。 16 参与者为研究者或任何辅助研究者、研究助理、药剂师、研究协调员、其他工作人员，或者直接参与实施本项研究的其他人员或其亲属。 17 随机化时，存在具有临床意义的的心电图（ECG）异常，经研究者判断可影响研究的实施，QTc间期延长[男性>450毫秒，女性>470毫秒，经Fredericia校正]。 18 在基线前5年内，有具有临床意义的肾脏、肝脏、心血管、代谢、神经系统、血液系统、眼科、呼吸（除COPD以外）、胃肠道、脑血管疾病以及药物滥用和/或酗酒史、既往恶性肿瘤史或活动性恶性肿瘤，包括淋巴细胞增生性疾病病史（成功治愈的子宫颈原位癌、皮肤非转移性鳞状细胞癌或皮肤基底细胞癌除外），或患有其他经研究者判断可能干扰研究或需要接受可能干扰研究的治疗的当前或既往重大疾病。具体示例包括但不限于控制不良的胰岛素依赖型糖尿病、未控制的高血压。 19 活动性结核或非结核分枝杆菌感染、未经治疗的潜伏性结核或既往有结核病但未完全治愈的患者，将从本研究中排除，除非有专家充分证明患者已接受充分治疗，目前根据研究者和/或感染性疾病专家的医学判断，可以开始接受生物制剂治疗。如果监管机构或伦理委员会要求，各个国家将根据当地指南进行结核病检测。 20 在筛选访视前6个月内发生急性心肌梗死。 21 在筛选访视前6个月内发生TIA或卒中。 22 在筛选访视前6个月内因任何CV或脑血管事件而需要住院治疗。 23 有NYHA III级或IV级心力衰竭。 24 在过去6个月内接受的心脏药物（例如抗心律失常药、降压药和抗利尿剂等）治疗的剂量不稳定。允许调整胆固醇调节药物和抗凝血剂的剂量。 25 有心律失常，包括阵发性（例如间歇性）房颤的患者将从本研究中排除。有持续性房颤（定义为持续性房颤至少6个月），并采用心室率控制策略（即选择性β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、起搏器置入、地高辛或消融治疗），且抗凝作用维持在稳定适宜水平已至少6个月内的患者可考虑纳入。 26 在入组前6个月内有不稳定的缺血性心脏病或其他相关心血管疾病，例如肺栓塞、深静脉血栓形成，且经研究者判断可能使患者置于风险之中或对研究结果产生负面影响。 27 在筛选期间，控制药物的治疗依从性 28 既往曾使用过Dupilumab。 29 哺乳或妊娠期女性。 30 符合以下标准的有生育能力的女性（生物学上有妊娠可能的绝经前女性）（另请参见附录4，第10.4节）： 在访视1时无确认的血清β-hCG的阴性检测结果或在访视2时无阴性尿液妊娠测试结果。 根据表13（附录4），在研究期间不愿使用一种可接受的有效避孕方法。 绝经后女性（定义为至少连续12个月没有月经）无需采用额外的避孕措施。 31 诊断为活动性寄生虫感染（蠕虫），怀疑寄生虫感染或有寄生虫感染高风险，除非随机化前临床和（如有必要）实验室评估在排除了活动性感染。 32 HIV感染史，或在访视1时HIV 1/2血清学检测阳性。 33 已知或怀疑似有免疫抑制史，包括侵袭性机会性感染史（例如结核病、组织胞浆菌病、李氏杆菌病、球孢子菌病、肺嚢虫病、曲霉病），尽管感染已痊愈；或根据研究者的判断，存在异常频繁、复发性或长期的感染。 34 访视1前4周内或筛选期内，有证据表明存在需要接受抗菌、抗病毒、抗真菌、抗寄生虫或抗原虫药物治疗的急性或慢性感染。访视1前4周内或筛选期内发生严重病毒感染，虽然可能并未接受抗病毒治疗（例如仅接受对症治疗的流感）。 35 在访视1前4周内接种了减毒活疫苗，或计划在研究期间接种减毒活疫苗；禁止接种的减毒活疫苗参见第10.7节（附录7）。 36 活动性自身免疫性疾病患者或因自身免疫性疾病（如炎症性肠病、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮、多发性硬化等）使用免疫抑制剂治疗的患者。 37 筛选时有以下任一情况的患者：HBs Ag阳性（或不确定），或 38 筛选/随机化（访视1）时出现具有临床意义的实验室检测结果： 丙氨酸转氨酶（ALT）>正常范围上限（ULN）的3倍 男性血红蛋白 39 正在接受大环内酯（例如阿奇霉素）类治疗，除非已接受稳定治疗超过12个月。 40 在入组/随机化之前已经撤销同意。 41 尽管对患者进行了筛选，但是在研究层面上已停止了入组/随机分配。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Dupilumab注射液 用法用量:无菌REGN668重组蛋白150mg/ml，溶剂为缓冲水溶液pH5.9，含25mML-盐酸精氨酸、20mML-组氨酸、12.5mM醋酸钠、5%（w/v）蔗糖、0.2%（w/v）聚山梨酯80，预装注射器。每两周注射一次，一次用量300mg。用药时程52周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:用于REGN668pH5.9的无菌安慰剂，含25mML-盐酸精氨酸、20mML-组氨酸、12.5mM醋酸钠、5%（w/v）蔗糖、0.2%（w/v）聚山梨酯80，预装注射器装。规格：300mg/2mL，通过皮下注射给药。每两周注射一次，一次用量300mg。用药时程52周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 与安慰剂组对比，52周治疗期内中度*或重度** COPD急性加重年化率 n*研究者记录的中度急性加重，定义为需要使用全身性皮质类固醇（如肌肉注射、静脉注射或口服）和/或抗生素的AECOPD。 n**研究者记录的重度急性加重，定义为需要住院治疗、急诊室/急救机构观察＞24小时或导致死亡的AECOPD n只有相隔至少14天的中度和重度事件才能算作独立事件。 52周治疗期内 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 与安慰剂组对比，从基线到第12周的支气管扩张剂使用前FEV1的变化 n与安慰剂组对比，SGRQ总分从基线到第52周的变化 n第52周SGRQ总分改善≥4分的患者比例 n与安慰剂组对比，从基线到第52周时，支气管扩张剂使用前FEV1的变化 12周内和52周内 有效性指标 2 与安慰剂组相比，从基线到除第12周和第52周以外各周（即第2、4、8、16、20、24、28、36、44和48周）时，支气管扩张剂使用前FEV1的变化 n与安慰剂组对比，从基线到第2、4、8、12、24、36和52周，支气管扩张剂使用后FEV1的变化 n从基线到第2、4、8、12、16、24、28、36、44和52周，用力呼气流量（FEF）25%-75%的变化 各周 有效性指标 3 与安慰剂组相比，52周治疗期间重度COPD急性加重年化发生率 n在52周治疗期间，与安慰剂组对比，首次发生中度或重度COPD急性加重的时间 52周治疗期 有效性指标 4 不良事件（AE）/治疗中出现的不良事件（TEAE） n血液学、生物化学和尿液分析中可能具有临床意义的实验室异常 n抗Dupilumab的ADA 所有访视期间 安全性指标

1	姓名	文富强；医学博士	学位	暂无	职称	主任医师
	电话	18980601258	Email	wenfuqiang@126.com	邮政地址	四川省成都市武侯区国学巷37号
	邮编	610041	单位名称	四川大学华西医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	四川大学华西医院	文富强	中国	四川	成都
2	河南省人民医院	张晓菊	中国	河南	郑州
3	吉林大学第一医院	彭丽萍	中国	吉林	长春
4	盛京医院	赵立	中国	辽宁	沈阳
5	陆军军医大学第一附属医院	周向东	中国	重庆	重庆
6	北京大学首钢医院	向平超	中国	北京	北京
7	上海肺科医院	徐金富	中国	上海	上海
8	内蒙古医科大学附属医院	王立红	中国	内蒙古	呼和浩特
9	安徽医科大学附属第一医院	杨志仁	中国	安徽	合肥
10	天津医科大学总医院	曹洁	中国	天津	天津
11	扬州市第一人民医院	吴峰	中国	江苏	扬州
12	陆军军医大学第二附属医院	王长征	中国	重庆	重庆
13	上海市第一人民医院	张旻	中国	上海	上海
14	中国医科大学附属第一医院	王玮	中国	沈阳	沈阳
15	内蒙古自治区人民医院	徐毛冶	中国	内蒙古	呼和浩特
16	河北医科大学第二医院	阎锡新	中国	河北	石家庄
17	成都市第五人民医院	陈梅	中国	四川	成都
18	海南省人民医院	黄奕江	中国	海南	海口
19	广州医科大学附属第一医院	郑劲平	中国	广东	广州
20	西安交通大学第一附属医院	杨岚	中国	陕西省	西安
21	湘雅二院	陈燕	中国	湖南省	长沙
22	山西医科大学第一附属医院	胡晓云	中国	山西	太原
23	广西医科大学第一附属医院	何志义	中国	广西	南宁
24	南昌大学第一附属医院	张伟	中国	江西	南昌
25	新疆医科大学附属第一医院	王在义	中国	新疆	烏魯木齊
26	上海交通大学附属瑞金医院	时国朝	中国	上海	上海
27	东南大学中大医院	朱晓莉	中国	江苏	南京
28	Kishiwada City Hospital	MotokazuKato	日本	Osaka	Kishiwada-shi
29	Kouwakai Kouwa Clinic	TsuyoshiYamayo	日本	Tokyo	Toshima-ku
30	Fukuwa Clinic	YasushiFukushima	日本	Tokyo	Cyuo-ku
31	National Hospital Organization Shinsyu Ueda Medical Center	GenIdeura	日本	Nagano	Ueda-shi
32	National Hospital Organization Ehime Medical Center	AkiraWatanabe	日本	Ehime	Toon-shi
33	Nihonbashi medical and Allergy clinic	SatomiTakeuchi	日本	Tokyo	Chuo-ku
34	Terada Clinic	KunihikoTerada	日本	Hyogo	Himeji-shi
35	National Hospital Organization Kinki-chuo Chest Medical Center	YoshikazuInoue	日本	Osaka	Sakai-Shi
36	Kawarada Clinic	YujiKawarada	日本	Fukuoka	Kasuga-Shi
37	National Hospital Organization Ibarakihigashi National Hospital	TakefumiSaito	日本	Ibaraki	Naka-Gun
38	Takahashi Clinic	HisahoTakahashi	日本	Tokyo	Kokubunji Shi
39	Tokyo Shinagawa Hospital Medical Corporation Association Tokyokyojuno-kai	MasaharuShinkai	日本	Tokyo	Shinagawa-ku
40	National Hospital Organization Kyoto Medical Center	TadashiMio	日本	Kyoto	Kyoto-shi
41	National Hospital Organization Osaka Minami Medical Center	hidehirohonda	日本	Osaka	Kawachinagano-shi
42	Kamei Internal Medicine and Respiratory Clinic	TadashiKamei	日本	Kagawa	Takamatsu
43	National Hospital Organization Tenryu Hospital	HiroshiHayakawa	日本	Shizuoka	Hamamatsu-shi
44	Sekino Hospital	HisakuniSekino	日本	Tokyo	Toshima-ku
45	National Hospital Organization Mito Medical Center	TakeoEndo	日本	Ibaraki	Higashiibaraki-gun
46	National Hospital Organization Minami Kyoto Hospital	KensukeSumi	日本	Kyoto	Joyoshi
47	Research Institute of the McGill University Health Centre	Jean Bourbeau	加拿大	Montreal	Quebec
48	Burlington Lung Clinic	Patrick W Killorn	加拿大	Burlington	Ontario
49	CHUM - Pavillon Edward Asselin	Claude Poirier	加拿大	Montreal	Quebec

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2019-06-17

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 82 ； 国际: 924 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；