上海重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液III期临床试验-HLX10联合化疗新辅助/辅助治疗TNBC的有效性和安全性研究

登记号	CTR20192226	试验状态	主动暂停
申请人联系人	赵保增	首次公示信息日期	2019-12-19
申请人名称	上海复宏汉霖生物技术股份有限公司

登记号	CTR20192226
相关登记号	CTR20190719,CTR20190720,CTR20190721,CTR20190754,CTR20190911,CTR20190907,CTR20191044,CTR20192167,CTR2
药物名称	重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	三阴性乳腺癌
试验专业题目	评价HLX10联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助/辅助治疗TNBC患者的有效性和安全性的随机、双盲、国际多中心、III期研究
试验通俗题目	HLX10联合化疗新辅助/辅助治疗TNBC的有效性和安全性研究
试验方案编号	HLX10-013-TNBCneo;V1.0	方案最新版本号	1.0版
版本日期:	2019-09-05	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	赵保增	联系人座机	010-56030989	联系人手机号	15001102277
联系人Email	Baozeng_Zhao@henlius.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市宜山路1289号C楼	联系人邮编	200233

主要目的：评估HLX10联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助治疗与HLX10对比安慰剂辅助治疗三阴性乳腺癌的临床疗效。 次要目的：评估HLX10联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助治疗与HLX10对比安慰剂辅助治疗三阴性乳腺癌的安全性和耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书（ICF）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。 2 女性，签署ICF时年龄 ≥ 18岁且 ≤ 70岁。 3 组织学确认的，未接受过治疗的TNBC（研究中心检查确定HER2、雌激素受体ER和孕激素受体PR表达缺乏）的患者： a)HER2阴性是指由研究中心评估为下列情况之一：根据美国临床肿瘤学会（ASCO）-美国病理学家协会（CAP）指南的指导原则，IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/原位杂交(ISH)-（ISH-是指HER2与CEP17的比率 4 在随机化前4周之内，根据AJCC判定为如下之一：a)T1c, N1-N2, M0 b)T2, N0-N2, M0 c)T3, N0-N2, M0 d)T4a-c, N0-N2, M0。 5 在入选研究前由研究医生进行评估，确定受试者在新辅助治疗后具有进行以治愈为目的的手术的研究资格。 6 心脏功能良好，可在新辅助治疗后进行以治愈为目的的手术。如果有临床症状/体征，患有基础缺血性、瓣膜性心脏病或其他严重心脏病的受试者应由研究医生进行术前评估。 7 受试者筛选时必须提供肿瘤组织用于HER2、ER和PR表达水平检测。 注：建议提供首次使用研究用药前6个月内，经福尔马林固定—石蜡包埋的肿瘤组织样本或未染色新切的连续组织切片（防脱载玻片），以及上述标本的相关病理报告。空芯针穿刺采集的肿瘤原发病灶组织活检样本在可接受范围（首选诊断为TNBC时或之后新获得的组织样本）。不接受针吸样本（即缺乏完整的组织结构仅提供细胞悬液和/或细胞涂片的样本）、刷涂样本。组织样本要求详见实验室操作手册。 8 首次使用研究药物前7天内美国东部肿瘤协作组（ECOG）功能状态评分（PS）评分是0或1。 9 预计生存期 ≥ 6个月。 10 有足够的主要器官功能，即符合下列标准（在首次使用研究药物前14天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治疗）：1）血液系统：嗜中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L;血小板计数（PLT）≥100×10^9/L;血红蛋白（Hb）≥90g/L;2）肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）;谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN;天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN;3）肾功能：肌酐（Cr）≤1.5×ULN； 如>1.5×ULN，肌酐清除率需≥50mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）4）凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN;凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN 11 女性受试者必须满足：1)绝经（定义为至少1年内无月经，且除绝经之外无其他确认原因），或者 2)已行手术绝育（摘除卵巢和/或子宫），或者 3)具有生育能力，但必须满足：首次使用研究药物前7天内的血清妊娠试验必须为阴性，而且同意采用年失败率
排除标准	1 签署知情同意书前5年内或同时患有其他活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、宫颈原位癌等可以入组。 2 首次使用研究药物前12个月内接受过化疗、靶向治疗或放疗。 3 准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植的患者。 4 首次使用研究药物前半年内发生过心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTc间期≥ 470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算，Fridericia公式：QTc=QT/RR^0.33）。 5 按照NYHA标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：LVEF 6 高血压控制不佳 （指收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg），既往曾出现高血压危象或高血压性脑病。 7 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，HIV抗体阳性。 8 患有活动性结核病。 9 既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者。 10 已知有活动性或可疑自身免疫病。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗的受试者。 11 首次使用研究药物前28天内接受过活疫苗的治疗；但灭活病毒性疫苗治疗季节性流感是允许的。 12 首次使用研究药物前14天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（ > 10 mg/天泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物治疗的受试者。但以下情况允许入组：在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许受试者使用局部外用或吸入型类固醇（低效价）、全身小剂量短期使用、单次关节旁/关节腔内注射或剂量 ≤ 10mg/天泼尼松等效剂量的肾上腺皮质激素替代治疗。 13 首次使用研究药物前14天内，出现任何需要系统性给予抗感染治疗的活动性感染；接受预防性抗生素治疗（如预防泌尿道感染或慢性阻塞性肺疾病）的受试者可入组。 14 乙型肝炎（乙肝表面抗原[HBsAg]或乙肝核心抗体[HBcAb]检查呈阳性，且乙肝病毒脱氧核糖核酸[HBV-DNA]检查呈阳性者），丙型肝炎（丙肝病毒[HCV]抗体检查呈阳性，且丙肝病毒的核糖核酸[HCV-RNA]检查呈阳性）。存在乙肝及丙肝共同感染的受试者（HBsAg或HBcAb检查呈阳性，且HCV抗体检查呈阳性）。 15 既往曾接受过其他针对免疫检查点的抗体/药物，如抗PD-1、抗PD-L1、抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）等治疗。 16 正在参加其他临床研究，或计划开始本研究治疗距离前一项临床研究治疗结束时间不足14天。 17 首次使用研究药物前4周内，接受过重大手术。本研究重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。肿瘤穿刺或淋巴结切取活检允许入组。 18 已知对任何单克隆抗体或研究药物及其辅料有严重过敏史。 19 妊娠期或哺乳期女性。 20 已知有精神类药物滥用或吸毒史；已停止饮酒的可以入组。 21 经研究者判断，受试者具有不适合参加本研究的其他因素。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液 用法用量:注射剂；规格：100mg/10mL/瓶；静脉输注，4.5mg/kg,每周期第1天给药，每3周（21天）为一个周期，最多给药17周期。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗PD-1人源化单克隆抗体安慰剂 用法用量:注射剂（成分包含：0.95mg/mL枸橼酸（一水合枸橼酸）、4.56mg/mL枸橼酸钠（二水合枸橼酸钠）、3.0mg/mL氯化钠、30.0mg/mL甘露醇及0.20mg/mL聚山梨酯80）；规格：100mg/10mL/瓶；静脉输注，4.5mg/kg,每周期第1天给药，每3周（21天）为一个周期，最多给药17周期。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由中心病理实验室根据AJCC分期系统进行评估的完全病理缓解（pCR)率（ypT0/Tis、ypN0) 完成新辅助治疗并手术切除后 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由中心病理实验室和研究中心根据AJCC分期系统评估的PD-L1阳性人群pCR率（ypT0/Tis、ypN0) 完成新辅助治疗并手术切除后 有效性指标 2 由研究中心根据AJCC分期系统评估的pCR率（ypT0/Tis、ypN0) 完成新辅助治疗并手术切除后 有效性指标 3 无事件生存期（EFS）：从随机化开始至导致无法进行手术的疾病进展（根据RECIST 1.1标准评估）、局部/远处复发、新的原发恶性肿瘤（乳腺癌或其他癌症），或（因任何原因）死亡的时间，以先发生者为准 试验结束 有效性指标 4 总生存期（OS）：从随机化开始至（因任何原因）死亡的时间 试验结束 有效性指标 5 生活质量评估(采用EORTC 乳腺癌特异性量表QLQ-BR23及EORTC生活质量量表QLQ-C30) 试验结束 有效性指标 6 安全性评估将包括监测和记录所有不良事件（包括严重不良事件）、实验室检查（血常规、血生化、凝血功能、尿常规、甲状腺功能、心肌酶谱等）、12导联心电图、生命体征和体格检查等。 试验结束 安全性指标

1	姓名	邵志敏,肿瘤学博士后	学位	博士后	职称	主任医师
	电话	13611709888	Email	szmgcp2016@163.com	邮政地址	上海市-上海市-中国上海市东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	邵志敏	中国	上海	上海
2	中南大学湘雅医院	王守满	中国	湖南	长沙
3	新疆医科大学附属肿瘤医院	欧江华	中国	新疆	乌鲁木齐
4	青岛大学附属医院	王海波	中国	山东	青岛
5	广西医科大学附属肿瘤医院	莫钦国	中国	广西	南宁
6	北京大学人民医院	王殊	中国	北京	北京
7	浙江省肿瘤医院	杨红健	中国	浙江	杭州
8	蚌埠医学院第一附属医院	张明亮	中国	安徽	蚌埠
9	浙江大学医学院附属第二医院	黄建	中国	浙江	杭州
10	辽宁省肿瘤医院	姜大庆	中国	辽宁	沈阳
11	南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院 ）	刘晓安	中国	江苏	南京
12	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	庞达	中国	黑龙江	哈尔滨
13	上海交通大学附属瑞金医院	沈坤炜	中国	上海	上海
14	重庆医科大学附属第一医院	孔令泉	中国	重庆	重庆
15	云南省肿瘤医院	刘德权	中国	云南	昆明
16	广东省人民医院	廖宁	中国	广东	广州
17	中山大学附属第一医院	林颖	中国	广东	广州
18	襄阳市中心医院	易铁男	中国	湖北	襄阳
19	重庆市肿瘤医院	徐发良	中国	重庆	重庆
20	天津市肿瘤医院	张瑾	中国	天津	天津
21	河北医科大学第四医院	刘运江	中国	河北	石家庄
22	福建省肿瘤医院	陈夏	中国	福建	福州
23	中山大学孙逸仙纪念医院	刘强	中国	广东	广州
24	四川大学华西医院	罗婷	中国	四川	成都
25	昆明医科大学第一附属医院	蒋爱梅	中国	云南	昆明
26	郑州大学第一附属医院	谷元廷	中国	河南	郑州
27	广西医科大学第一附属医院	曾健	中国	广西	南宁
28	西安交通大学第一附属医院	汤小江	中国	陕西	西安
29	福建医科大学附属协和医院	王川	中国	福建	福州
30	湖北省肿瘤医院	吴新红	中国	湖北	武汉
31	南昌大学第二附属医院	罗永辉	中国	江西	南昌
32	南昌市第三医院	王红	中国	江西	南昌
33	柳州市人民医院	庄亚强	中国	广西	柳州
34	华中科技大学同济医学院附属协和医院	黄韬	中国	湖北	武汉
35	湖南省肿瘤医院	欧阳立志	中国	湖南	长沙
36	浙江大学医学院附属第一医院	傅佩芬	中国	浙江	杭州
37	复旦大学附属中山医院	张宏伟	中国	上海	上海
38	赤峰市医院	吴瑛琦	中国	内蒙古	赤峰
39	广东医科大学附属医院	李建文	中国	广东	湛江
40	中山大学肿瘤防治中心	王曦	中国	广东	广州
41	河南省肿瘤医院	刘真真	中国	河南	郑州
42	大连医科大学附属第二医院	李曼	中国	辽宁	大连
43	西安交通大学第二附属医院	张淑群	中国	陕西	西安
44	IBCC – Instituto Brasileiro de Combate ao Cancer	Felipe Cruz	巴西	SP	Sao Paulo
45	Loema – Instituto de Pesquisa Clínica e Consultores	Stefany Cardoso Faria	巴西	SP	Campinas
46	Hospital Perola Byington (Centro de Referencia da Saude da Mulher)	Roberto Hegg	巴西	SP	Sao Paulo
47	Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre	Carlos Eugenio Santiago Escovar	巴西	RS	Porto Alegre
48	Hospital Santa Izabel	Livia Andrade	巴西	BA	Salvador
49	Hospital Araújo Jorge	Ruffo de Freitas	巴西	GO	Goiania
50	Hospital Bruno Born (HBB) - Centro de Oncologia Bruno Born (COBB)	Rafael Armando Seewald	巴西	RS	Lajeado
51	CIONC- Centro Integrado de Oncologia de Curitiba	Karina Costa Maia Vianna	巴西	PR	Curitiba
52	HCL - Hospital do Cancer de Londrina	Cristiano Argenti	巴西	PR	Londrina
53	Medical University of Debrecen	Peter Arkosy	匈牙利	NA	Debrecen
54	Szabolcs Szatmar Bereg Megyei Korhazak Es Egyetemi Oktatokorhaz	Jozsef Erfan	匈牙利	NA	Nyiregyhaza
55	Jasz-Nagykun-Szolnok Megyei - Hetenyi Geza Korhaz - Rendelointezet - Onkologiai Kozpont	Tibor Csoszi	匈牙利	NA	Szolnok
56	Orszagos Onkologiai Intezet (National Institute of Oncology)	Gabor Laszlo Rubovszky	匈牙利	NA	Budapest
57	Cancerologia - Queretaro	Adriana Domínguez	墨西哥	Queretaro	Santiago de Queretaro
58	Private Clinic	Froylan López-López	墨西哥	Aguascalientes	Aguascalientes
59	Clinstile, SA de CV	Vanessa Rosas Camargo	墨西哥	CDMX	CDMX
60	Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (HUVA)	Jose Luis Alonso Romero	西班牙	NA	Murcia
61	Complexo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS)	Patricia Palacios	西班牙	NA	Santiago de Compostela
62	Hospital Universitari Parc Taulí	Miquel Segui-Palmer	西班牙	Barcelona	Sabadell, Barcelona
63	Complejo Hospitalario de Jaén	Pedro Sánchez Rovira	西班牙	Jaen	Jaen
64	INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGIA - IVO	Salvador Blanch	西班牙	Valencia	Valencia
65	Hospital Universitario Arnau de Vilanova.	Serafin Morales Murillo	西班牙	Lleida	Lleida
66	Federal State Budgetary Institution ？National Medical Research Oncology Centre n.a. Petrov N.N.” under Russian Ministry of Healthcare	Petr Krivorotko	俄罗斯	NA	Saint-Petersburg
67	Limited Liability Company - Medicine 24/7	Alexey Severtsev	俄罗斯	NA	Moscow
68	State Autonomous healthcare institution	Rustem Safin	俄罗斯	NA	Kazan
69	State Budget Institution of Health Arkhangelsk Region “Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary”	Marina Nechaeva	俄罗斯	NA	Arkhangelsk
70	Saint Petersburg State Budgetary Healthcare Institution City Clinical Oncology Dispensary	Alexey Manikhas	俄罗斯	NA	Saint-Petersburg
71	Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education	Pavel Skopin	俄罗斯	NA	Saransk
72	Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji E？itim ve Ara？t？rma Hastanesi	Berna Oksuzoglu	土耳其	Ankara	Yenimahalle
73	T.C. Saglik Bakanligi - Dr. Lutfi Kirdar Kartal Egitim ve Arastirma Hastanesi	Ahmet Bilici	土耳其	Istanbul	Kartal
74	Ondokuz Mayis Universitesi Tip Fakultesi (Ondokuz Mayis University Medical Faculty)	Guzin Demirag	土耳其	Samsun	Samsun
75	Saguk Bankanligi Istanbul Medeniyet Universitesi Goztepe Egitim ve Arastirma Hastanesi (Istanbul Goztepe Training and Research Hospital)	Mahmut Gumus	土耳其	Istanbul	Kadikoey
76	Baskent Universitesi Alanya Uygulama ve Arastirma Merkezi (Baskent Universitesi Alanya Hastanesi)	Ozgur Ozyilkan	土耳其	Antalya	Alanya
77	V.T. Zaycev Institute of General and Urgent Surgery NAMS of Ukraine,	Oleksandr Dudnichenko	乌克兰	NA	Kharkiv
78	Chernigov Regional Oncology Center	Serhii Polenkov	乌克兰	NA	Chernihiv
79	Cherkassy Regional Oncology Center	Viktor Paramonov	乌克兰	NA	Cherkasy
80	Dnipropetrovsk City Multifunctional Hospital #4, Oncology Department	Igor Bondarenko	乌克兰	NA	Dnipro
81	Kirovograd Regional Oncological Center	Andrii Gardashnikov	乌克兰	NA	Kropyvnytskii
82	Lviv State Oncological Regional Treatment and Preventive Center	Yaroslav Shparyk	乌克兰	NA	Lviv
83	The University of Tennessee Medical Center	Timothy Panella	美国	TN	Knoxville
84	Tufts Medical Center	Rachel Buchsbaum	美国	MA	Boston
85	SCL Health - Lutheran Medical Center - Cancer Centers of Colorado	Keren Sturtz	美国	CO	Wheat Ridge
86	空军医学院第一附属医院	凌瑞	中国	陕西	西安
87	临沂市肿瘤医院	王京芬	中国	山东	临沂
88	浙江省人民医院	王晓晨	中国	浙江	杭州
89	汕头市中心医院	吴智勇	中国	广东	汕头
90	吉林大学第一医院	范志民	中国	吉林	长春
91	广州医科大学附属肿瘤医院	李洪胜	中国	广东	广州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-11-15
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-11-15

主动暂停

目标入组人数	国内: 365 ； 国际: 522 ；
已入组人数	国内: 0 ； 国际: 0 ；
实际入组总人数	国内: 0  ； 国际: 0 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-05-13；     国际：NA；
第一例受试者入组日期	国内：NA；     国际：NA；
试验完成日期	国内：2020-05-18；     国际：2020-05-18；