上海Atezolizumab注射液II期临床试验-ATEZOLIZUMAB对于经治晚期胸腺癌患者的研究

登记号	CTR20192573	试验状态	进行中
申请人联系人	李悦	首次公示信息日期	2020-01-17
申请人名称	罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20192573
相关登记号	CTR20150630
药物名称	Atezolizumab注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	经治晚期胸腺癌患者
试验专业题目	考察 ATEZOLIZUMAB（阿替利珠单抗）（TECENTRIQ）对于经治晚期胸腺癌患者的有效性和安全性的开放性、单臂、多中心研究
试验通俗题目	ATEZOLIZUMAB对于经治晚期胸腺癌患者的研究
试验方案编号	ML41253; 版本v1.0	方案最新版本号	2
版本日期:	2020-02-10	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	李悦	联系人座机	021-28923342	联系人手机号	15802195120
联系人Email	yue.li.yl12@roche.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海罗氏制药有限公司 上海市浦东新区龙东大道1100号	联系人邮编	201203

本研究将评估Atezolizumab（阿替利珠单抗）对于既往全身治疗失败的晚期胸腺癌患者的有效性和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书 2 在签署知情同意书时，年龄≥18 岁 3 研究者判断患者能遵守研究方案 4 中心实验室确认组织病理符合胸腺癌 5 晚期疾病，不适合根治性治疗 6 既往至少接受了 1 个化疗方案 7 在研究入组之前必须有疾病进展的记录 8 可测量疾病，根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（RECISTv1.1）确定可提供符合要求的肿瘤标本，用于中心实验室进行生物标志物的分析 入选研究前，必须提交福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）代表性肿瘤样本（首选）或者8-10 张连续新鲜切割的未染色切片。如果不能提供存档肿瘤组织或确定其不可用于所需检测分析，则必须在筛选时进行肿瘤组织活检。关于筛查时肿瘤标本收集的其他信息请参考第 4.5.6 节。 9 ECOG 体能状态评分为 0 或 1 10 预期寿命> 3 个月 – 足够的血液学和终末器官功能，按下述实验室检查结果定义，这些检查结果需在首次研究治疗（疗程 1，第 1 天）前 14 天内获得：中性粒细胞计数绝对值 ≥ 1500 个细胞/μL（在首次研究治疗前 2 周内未使用过粒细胞集落刺激因子治疗） – 白细胞计数 > 2500/μL – 淋巴细胞计数≥ 0.5 × 109/L（500/μL） – 血小板计数≥100×109/ L（100,000 /μL）（在首次研究治疗前 2 周内未输血） – 血红蛋白≥90 g/L（9 g/dL）为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗。 – 天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和碱性磷酸酶≤ 2.5 ｘ正常值上限（ULN），下列情况除外： 确诊肝转移的患者：AST 和 ALT≤5×ULN 确诊肝或骨转移的患者：ALP ≤ 5 × ULN – 胆红素≤1.5×ULN，下列情况例外： 已知患 Gilbert 病的患者：胆红素水平≤3 x ULN – 白蛋白≥25 g/L（2.5 g/dL） – 肌酐清除率≥50 mL/min（采用 Cockcroft-Gault 公式计算得出） – 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 或 aPTT ≤ 1.5 ｘ ULN 11 对于接受抗凝治疗的患者：稳定的抗凝血方案 12 筛选期 HIV 检测结果阴性 13 筛选期乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测为阴性 14 筛选期乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测为阴性，或在筛选期 HBcAb 检测为阳性但乙型肝炎病毒（HBV）DNA 检测为阴性 仅对 HBcAb 检测结果阳性的患者进行 HBV DNA 检测。 15 筛选期丙肝病毒（HCV）抗体检测为阴性，或在筛选期 HCV 抗体检测为阳性但 HCV RNA 检测为阴性 仅对 HCV 抗体检测结果阳性的患者进行 HCV RNA 检测。 16 有生育能力的女性：同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕工具，定义如下： 在治疗期间以及最后一次使用 Atezolizumab（阿替利珠单抗）后 5 个月内女性必须保持禁欲或者采取年失败率
排除标准	1 可通过手术或放射治疗或联合治疗实现根治 2 症状性、未经治疗或进展的中枢神经系统（CNS）转移 3 只有满足以下所有标准，有 CNS 病灶且经过治疗的无症状患者才符合资格： – 根据 RECIST v1.1 确定的可测量病灶必须存在于 CNS 之外。 – 患者无颅内出血或脊髓出血史。 – 患者在开始研究治疗前 7 天内未进行立体定向放射治疗，在开始研究治疗前14 天内未进行全脑放射治疗，或在开始研究治疗前 28 天内未进行神经外科切除术。 – 患者应在开始研究治疗之前至少 7 天内未使用类固醇 – 患者在 CNS 疾病治疗时未持续使用皮质类固醇。允许接受稳定剂量的抗惊厥药物。 – 转移限于小脑或幕上区（即，没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓）。 – 没有证据表明在完成 CNS 局部治疗和开始研究治疗之间存在进展。 对于在筛选时新发现的无症状 CNS 转移患者，在接受放疗或手术后有资格参加研究，而无需重复脑扫描筛查。 4 软脑膜疾病病史 5 无法控制的肿瘤相关疼痛 需要止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案。 若有适合姑息放疗的症状性病灶（如骨转移瘤或导致神经卡压的转移瘤），应在入选前完成治疗。患者应从放射的影响中恢复过来。未要求最短恢复期。 无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移），若适合，应在入选前考虑局部治疗。 6 未控制的胸腔积液、心包积液，或腹水需要反复引流（一月一次或更频繁） 允许患者留置导管（例如 PleurX ）。 7 未能控制的或症状性高钙血症（离子钙＞1.5 mmol/L，钙＞12 mg/dL 或校正后钙＞ULN） 8 活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，或具有上述病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征、Wegener 肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、或多发性硬化（关于自身免疫疾病和免疫缺陷更详细信息请参考附录 3），以下情况例外： 自身免疫性甲状腺机能减退病史但接受甲状腺激素替代疗法的患者可入选研究。 通过胰岛素给药方案治疗后，血糖得以控制的 1 型糖尿病患者可参与本项研究。 湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣、或仅出现皮肤表现的白癜风的患者（如，患有 银屑病性关节炎的患者从研究中排除），如果满足以下全部条件，则有资格参加研究： – 皮疹覆盖的体表面积应 9 有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎病史（例如，闭塞性细支气管炎）、药物诱导性肺炎病史，特发性肺炎或筛选期胸部 CT 扫描发现活动性非感染性肺炎证据 照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究。 10 活动性肺结核 11 开始研究治疗前 3 个月内发生包括纽约心脏病学会心脏疾病（[II 级或更高]）、心肌梗死或脑血管事件在内的重大心血管疾病、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛。已知有冠状动脉疾病或左心室射血分数（LVEF） 12 在研究第 1 天前 4 周内已经接受单克隆抗体治疗，或者未从 4 周前给予药物导致的不良事件中恢复（即，≤1 级或基线）。 13 在研究第 1 天前 2 周内已接受过化学治疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或者未从先前给予药物治疗导致的不良事件中恢复（即，≤1 级或基线）。 如果受试者接受了大手术，在开始研究治疗前必须从干预治疗导致的毒性和/或并发症中充分恢复。 14 不断进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或进行过潜在根治性治疗的原位宫颈癌。 15 研究治疗开始前 4 周内发生的严重感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等 16 研究治疗开始前 2 周内进行治疗性口服或 IV 抗生素给药 接受预防性抗生素给药（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病加重）的患者有资格参加研究。 17 既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植 18 任何可导致产生合理怀疑以至禁止使用试验药物、或影响研究结果解读、或使患者处于治疗并发症高风险的疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或实验室检查异常结果。 19 在开始研究治疗之前的 4 周内接种减毒活疫苗，或者在 Atezolizumab（阿替利珠单抗）治疗过程中或 Atezolizumab（阿替利珠单抗）末次给药后 5 个月内预期需要接种这种疫苗 20 目前接受抗 HBV 治疗 21 在开始研究治疗之前 28 天内接受过任何其他试验药物治疗。 22 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法，包括抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体（包括 ipilimumab 或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物） 23 开始研究治疗前 4 周内或 5 个药物消除半衰期内（以时间较长者为准），接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素-2[IL-2]） 24 研究治疗开始前14 天内采用全身性免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物）治疗或预期在研究治疗过程中需要采用全身性免疫抑制药物治疗，除非存在以下情况：接受短期、低剂量全身免疫抑制药物治疗的患者或接受全身免疫抑制药物一次性冲击疗法的患者（如，为治疗造影剂过敏反应接受皮质类固醇治疗48 小时）在获得医学监查员的批准后，可入组研究。 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者允许入组。 25 对嵌合型或人源化抗体或融合蛋白产生重度速发过敏反应 26 已知对中国仓鼠卵巢细胞制品或者 Atezolizumab（阿替利珠单抗）配方的任何成分产生超敏反应 27 在研究治疗期间或末次用药后 5 个月内，妊娠或哺乳或者可能怀孕者。有生育能力妇女在开始研究治疗前14 天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Atezolizumab注射液 用法用量:注射液；规格1200mg/20ml;静脉注射，每3周一次（21[±3]天）。直至临床获益消失，出现不可接受的毒性，研究者或者患者决定退出研究或患者死亡
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率 连续两次至少相隔 4 周的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者所占比例 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存时间 定义为开始研究治疗至任何原因导致死亡的时间 有效性指标 2 无进展生存期 定义为开始研究治疗至首次出现疾病进展或因任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间。 有效性指标 3 缓解持续时间（DOR） 定义为研究期间出现CR或PR（未证实）的患者中，从初始缓解至疾病进展或死亡的时间。 有效性指标 4 疾病控制率 CR 或PR 或疾病稳定（SD）的患者所占比例 有效性指标 5 描述存档/新鲜肿瘤标本的 TMB 和PD-L1 表达的分布。 定义为开始研究治疗至任何原因导致死亡的时间 有效性指标 6 本研究的安全性目的是基于下列重点评估阿替利珠单抗的安全性：n所有不良事件以及与阿替利珠单抗治疗相关的AE的发生率、严重程度和严重性n免疫相关不良事件的发生率、严重程度及严重性n在研究治疗期间及其后，生命体征、体格检查所见和临床实验室结果的变化 定义为开始研究治疗至任何原因导致死亡的时间 安全性指标

1	姓名	陆舜	学位	博士	职称	主任医师
	电话	13601813062	Email	shun_lu@hotmail.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区淮海西路241号
	邮编	200000	单位名称	上海市胸科医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市胸科医院	陆舜	中国	上海市	上海市
2	北京大学人民医院	杨帆	中国	北京市	北京市
3	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	徐世东	中国	黑龙江省	哈尔滨市
4	天津市肿瘤医院	王长利	中国	天津市	天津市
5	河南省肿瘤医院	胡秀峰	中国	河南省	郑州市
6	四川大学华西医院	刘伦旭	中国	四川省	成都市
7	福建医科大学附属协和医院	陈椿	中国	福建省	福州市
8	广州医科大学第一附属医院	何建行	中国	广东省	广州市
9	浙江大学医学院附属第一医院	胡坚	中国	浙江省	杭州市
10	四川省肿瘤医院	李强	中国	四川省	成都市
11	北京肿瘤医院	陈克能	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2019-12-19

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 34 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-07-29；
第一例受试者入组日期	国内：2020-08-07；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；