北京克耐替尼胶囊II期临床试验-克耐替尼治疗晚期非小细胞肺癌IIa期临床研究

登记号	CTR20200640	试验状态	进行中
申请人联系人	张大为	首次公示信息日期	2020-05-12
申请人名称	江苏迈度药物研发有限公司

登记号	CTR20200640
相关登记号	CTR20180977,CTR20200412,
药物名称	克耐替尼胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	经EGFR抑制剂治疗后脑转移或脑转移进展的晚期非小细胞肺癌
试验专业题目	克耐替尼在经EGFR抑制剂治疗后脑转移或脑转移进展的晚期非小细胞肺癌患者中的临床研究
试验通俗题目	克耐替尼治疗晚期非小细胞肺癌IIa期临床研究
试验方案编号	MEDO-007-20002；2.0版本	方案最新版本号	2.0版本
版本日期:	2020-05-11	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	张大为	联系人座机	0523-86201787	联系人手机号	15205266357
联系人Email	david.zhang@teligene.com	联系人邮政地址	江苏省-泰州市-泰州医药高新技术产业园第五期标准厂房G118栋	联系人邮编	225300

主要目的： 评价克耐替尼胶囊对经EGFR抑制剂治疗后脑转移或脑转移进展的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和有效性。 次要目的： 评价克耐替尼在经EGFR抑制剂治疗后脑转移或脑转移进展的晚期NSCLC患者中血脑屏障（BBB）的穿透率及脑脊液（CSF）中的PK特征。 评估克耐替尼的暴露水平与疗效和安全性的关系。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 不限岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄 ≥18 周岁，性别不限。 2 经组织学和/或细胞学确认的局部晚期或转移性EGFR阳性NSCLC（包括L858R 和/或 Exon19Del突变阳性）患者。EGFR 的突变状态由当地或中心实验室，利用经过监管机构批准的认证方法，对肿瘤组织或血浆进行检测而得出。 3 受试者应存在以下情况： a. （队列1）接受任何一种一代或二代EGFR抑制剂治疗后进展（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）。b. （队列2）接受任何一种三代EGFR抑制剂治疗后进展（奥希替尼等），之前接受过或未接受过任何一种一代或二代EGFR抑制剂治疗。 4 经EGFR抑制剂治疗后周身病灶未进展，但经磁共振成像(MRI)证实发生脑转移或脑转移病灶进展。1) 对于 CNS 病灶可测量的患者，必须至少有一处 CNS 病灶既往未经放疗，可以在基线被准确测量，MRI 影像下最长径≥10mm，适合重复准确测量，不要求具有可测量的颅外病灶；2) 对于 CNS 病灶不可测量的患者，必须至少有一处颅外病灶既往未经放疗，可以在基线被准确测量，MRI影像下最长径≥10mm，（对淋巴结的短径要求≥15mm），适合重复准确测量。 5 经研究者判断，预期无需对所有病灶进行最终手术切除或放射治疗。 6 在研究药物治疗前至少二周内病情稳定，无需任何皮质类固醇或抗惊厥药物治疗。 7 ECOG体能状况评分（见附录2）为0~1分，入组前2周内没有恶化。 8 预期生存时间 >3 个月。 9 有充分的骨髓、肝脏、肾脏和凝血功能： 骨髓：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L； 肝脏：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN，天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移受试者TBIL≤3.0×ULN，ALT≤5.0×ULN，AST≤5.0×ULN）； 肾脏：血清肌酐（Scr）≤1.5×ULN，或者肌酐清除率≥50 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算，见附录3）； 国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。 10 有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期女性受试者入选前7天内的血人绒毛膜促性腺激素（hCG）妊娠检查必须为阴性；男性受试者在首次给药至末次给药后90天内不能进行精子捐献。 11 所有受试者必须在接受任何本试验规定的检查之前对本研究知情，并自愿签署经伦理委员会批准的书面知情同意书（ICF），并愿意遵循试验治疗方案和访视计划。
排除标准	1 入组前4周内接受过化疗、免疫治疗等系统性抗肿瘤治疗；入组前药物的5个半衰期内接受过EGFR-TKI；入组前2周内或药物的5个半衰期内接受过口服氟尿嘧啶类和其他小分子靶向药物（以时间长的为准）；入组前2周内接受过以缓解症状为目的的针对非靶病灶的姑息性放疗、以肿瘤为适应症的中药（包括中成药） 2 进行过全脑放疗。 3 仅存在脑膜转移（leptomeningealmetastasis, LM）。 4 既往发生与肿瘤无关的颅内出血 5 入组前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤。注：显著外伤是指美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）第5.0版（v5.0）“创伤、中毒和操作并发症”条目下各子类的严重程度≥3级。 6 不能停止继续使用对细胞色素P450（CYP）同工酶CYP3A4有强抑制或强诱导的药物或食物，入组前7天内使用过对细胞色素P450（CYP）同工酶CYP3A4有强抑制或强诱导的药物或食物。 7 筛选时，既往任何治疗的不良反应尚未恢复到NCI CTCAEv5.0严重程度评价≤1级（脱发除外） 8 无法口服药物，有严重（NCI CTCAE v5.0严重程度评价≥3级）的慢性胃肠功能紊乱，存在吸收障碍综合征或其他任何对胃肠道吸收有影响的状况。 9 既往或目前患间质性肺病、需要激素治疗的放射性肺炎或药物相关性肺炎，基线时CT扫描发现存在特发性肺纤维化；未经控制的大量胸腔积液或心包积液；活动性肺结核。 10 需要全身治疗的活动性真菌、细菌和/或病毒感染。 11 筛选时，有未控制的活动性感染【如需要静脉给予抗生素治疗、梅毒、人免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染等】。 注：如果乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性，HBV-DNA＜1000cop/mL，且ALT/AST≤2.0×ULN的受试者可以入组。HCV感染是指HCV-Ab阳性。 12 患有严重【美国纽约心脏病学会（NYHA）心脏功能分级为III级或IV级】的心血管疾病史，包括但不限于需要临床干预的室性心律失常、未控制的高血压（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；入组前6个月内有不稳定性心绞痛、急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他Ⅲ级及以上心血管事件；有临床意义的QTc间期延长病史，或筛选时QTc间期女性>470ms、男性>450ms；筛选时心脏超声显示左室射血分数（LVEF） 13 有其它严重（NCI CTCAEv5.0严重程度评价≥3级）的系统性疾病史，经研究者判断不适合参加临床试验。 14 入组前4周或距上一次使用试验药物5个半衰期内（以时间较长者为准）参与过其他干预性临床试验。 15 已知有酒精或药物依赖。 16 既往有明确的神经或精神障碍病史（包括癫痫或痴呆）、目前患有精神障碍类疾病、或研究者判断依从性差不适合参加研究。 17 5年内患有其他原发性恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外）。 18 已知对试验药物的活性成分或辅料过敏。 19 妊娠期或哺乳期女性。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:克耐替尼胶囊 用法用量:剂型：胶囊剂；规格：20mg/粒；给药剂量：口服，一天两次，每次20mg；用药过程：连续服药21天为一周期，直至发生符合终止治疗标准的情况，如疾病进展、不可耐受的毒性反应、撤回知情同意、死亡等（以先发生者为准）。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR） 前12个周期：每6周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天；12周期之后：每9周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（PFS） 从服药开始直至疾病进展、开始新的抗肿瘤治疗、拒绝随访、失访、撤回知情同意或死亡（以先发生者为准）。 有效性指标+安全性指标 2 颅内PFS 从服药开始直至颅内疾病进展、开始新的抗肿瘤治疗、拒绝随访、失访、撤回知情同意或死亡（以先发生者为准）。 有效性指标+安全性指标 3 疾病控制率（DCR） 前12个周期：每6周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天；12周期之后：每9周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天。 有效性指标 4 缓解持续时间（DoR） 前12个周期：每6周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天；12周期之后：每9周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天。 有效性指标 5 颅内病灶ORR 前12个周期：每6周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天；12周期之后：每9周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天。 有效性指标 6 颅内病灶DCR 前12个周期：每6周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天；12周期之后：每9周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天。 有效性指标 7 颅内病灶DoR 前12个周期：每6周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天；12周期之后：每9周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天。 有效性指标 8 总生存期（OS） 入组后12个治疗周期（36周）内，每6周进行一次；入组后12个治疗周期（36周）之后，每9周进行一次。时间窗均为±7天。直至受试者死亡。 有效性指标+安全性指标 9 6个月无进展生存率 前12个周期：每6周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天；12周期之后：每9周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天。 有效性指标+安全性指标 10 1年生存率 前12个周期：每6周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天；12周期之后：每9周进行一次肿瘤评估，时间窗为±3天。 有效性指标+安全性指标 11 安全性 从服药开始直至疾病进展、开始新的抗肿瘤治疗、拒绝随访、失访、撤回知情同意或死亡（以先发生者为准）。 安全性指标 12 药代动力学特征 服药第1周期及后续每次疗效评估时服药前30min内。 有效性指标+安全性指标

1	姓名	石远凯，医学博士	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-87788293	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	山东省肿瘤医院	郭其森	中国	山东省	济南市
3	河南省肿瘤医院	吴慧娟	中国	河南省	郑州市
4	福建省肿瘤医院	庄武	中国	福建省	福州市
5	湖南省肿瘤医院	陈建华	中国	湖南省	长沙市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-04-17
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-06-12

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 10-30 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-11-12；
第一例受试者入组日期	国内：2020-11-25；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；