杭州HZ-H08905片I期临床试验-评价HZ-H08905的安全性、耐受性和药代动力学的临床研究

登记号	CTR20213233	试验状态	进行中
申请人联系人	胡苗	首次公示信息日期	2021-12-21
申请人名称	杭州和正医药有限公司

登记号	CTR20213233
相关登记号	暂无
药物名称	HZ-H08905片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发或难治性非霍奇金淋巴瘤
试验专业题目	HZ-H08905在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性/耐受性及药代动力学的I期临床研究
试验通俗题目	评价HZ-H08905的安全性、耐受性和药代动力学的临床研究
试验方案编号	HZ-H08905-101	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2021-09-09	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	胡苗	联系人座机	0571-86933001	联系人手机号
联系人Email	hum@hzpharma.com	联系人邮政地址	浙江省-杭州市-钱塘区和享科技中心16幢8楼	联系人邮编	310018

主要目的：1）评估HZ-H08905在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性/耐受性；2）确定HZ-H08905最大耐受剂量（MTD）及II期临床推荐剂量（RP2D）。次要目的：1）评估HZ-H08905在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的药代动力学（PK）特征；2）初步评价HZ-H08905在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的有效性。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18周岁（包含边界值），性别不限。 2 经组织学和/或细胞学证实的复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（包括B细胞及T细胞淋巴瘤），包括但不限于：惰性B细胞淋巴瘤（慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤[CLL/SLL]、滤泡性淋巴瘤[FL]（1级、2级或3a级）、边缘区淋巴瘤[MZL]、华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤[WM/LPL]等）、侵袭性B细胞淋巴瘤（套细胞淋巴瘤[MCL]和弥漫大B细胞淋巴瘤[DLBCL]等）和T细胞淋巴瘤（外周T细胞淋巴瘤[PTCL]和皮肤T细胞淋巴瘤[CTCL]）患者。 3 对于B细胞淋巴瘤患者：na) CLL/SLL、FL（1级、2级或3a级）、WM/LPL患者需既往接受至少2次充分的系统性治疗（包括BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂、利妥昔单抗、含烷化剂的化疗等，单药或联合治疗均可，至少2个疗程），治疗无效或达到缓解后复发，且有治疗指征。nb) 除CLL/SLL、FL（1级、2级或3a级）、WM/LPL外的惰性B细胞淋巴瘤和MCL患者，需既往接受至少1次充分的系统性治疗（除放疗为1个疗程外，其余疗法至少2个疗程），治疗无效或达到缓解后复发，且有治疗指征。nc) 对于DLBCL等侵袭性B细胞淋巴瘤，需满足下列标准之一：①经二线治疗后未达完全缓解；②任何治疗过程中出现疾病进展；③自体干细胞移植后12个月内疾病进展或复发；④任何缓解后复发（其中一线治疗需半年内复发，其他不做复发时间要求）。 4 对于T细胞淋巴瘤患者：na）PTCL患者需既往接受至少1次系统性全身治疗（包括含烷化剂或蒽环类的化疗、HDAC抑制剂等，单药或联合治疗均可）无效或不能耐受或达缓解后复发或任何治疗过程中出现疾病进展。nb）CTCL患者需既往接受过至少2次系统治疗（包括维甲酸类药物、干扰素、单药或联合化疗、全身电子线照射、体外光分离置换法等）后无缓解（包括治疗缓解期短于30天）或缓解后复发或任何治疗过程出现疾病进展。 5 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评级0～2级。 6 经研究者判断，预计生存期≥3个月。 7 应至少有1个影像学（CT或MRI）确认的二维可测量病灶（淋巴结病灶任一长径> 1.5 cm或结外病灶任一长径>1.0 cm）；对CLL和WM/LPL患者，经基线影像学评估确定不存在二维可测病灶时，必须有治疗指征及可评估的指标，如下：n对于CLL，外周血单克隆B淋巴细胞≥5.0×109/L；n对于WM，IgM>1.5×ULN；n对于LPL，IgM或其他免疫球蛋白>1.5×ULN。 8 任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至1级或正常（根据NCI CTCAE版本5.0，脱发除外）。 9 良好的器官功能水平（筛查前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正）：n骨髓功能：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.75×109/L（如伴骨髓浸润者需≥0.5×109/L）；血小板计数（PLT）≥70×109/L（如伴骨髓浸润者需≥50×109/L）；血红蛋白（Hb）≥80 g/L（如伴骨髓浸润者需≥70 g/L）[仅针对LPL：血红蛋白（Hb）≥70 g/L（如伴骨髓浸润者需≥60 g/L）]；n肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（≤3.0×ULN，如有肝转移）；谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤1.5×ULN（≤3.0×ULN，如有肝转移）；n凝血功能：国际标准化比率（INR）和活化部分凝血酶时间≤1.5×ULN；n肾功能：血清肌酐（BUN）≤1.5×ULN或估计肌酐清除率（CrCl）≥60mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；n心脏功能：左室射血分数（LVEF）≥50%；Fridericia法校正QT间期（QTcF）男性＜450 ms、女性＜470 ms [QTcF=QT/(RR*0.33)，RR为标准化的心率（RR=60/心率）]。 10 育龄期女性和有生育能力男性受试者，在研究期间以及中断治疗后的3个月内与其伴侣没有生育计划，在整个研究过程中和中断治疗3个月内必须采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕（如结扎、安全套等）、激素避孕药物使用至少在入组第一次用药前3个月开始使用。男性受试者从开始治疗至停止治疗后3个月内禁止捐精。 11 依从性好，愿意遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其它试验步骤。 12 自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。
排除标准	1 已知淋巴瘤累及中枢神经系统（CNS）（仅限于剂量爬坡阶段患者）。 2 五年内患有其它恶性肿瘤（临床治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或其它原位癌除外）。 3 首次服用试验药物前接受过其它药物或治疗方法：n4周内接受过中草药[具有抗肿瘤适应症]的抗肿瘤治疗（如西黄丸、复方斑蝥胶囊、消癌平片、康艾注射液、艾迪注射液等）；n4周内接受过化疗、放疗、内分泌治疗和重大手术等抗肿瘤治疗；n4周内或5个半衰期内（以短为准）接受过免疫治疗或靶向治疗（如入组前：美罗华至少洗脱15天；维奈克拉至少洗脱6天；硼替佐米至少洗脱22天；BTK抑制剂[伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼等]、来那度胺至少洗脱24小时）；n4周内大剂量糖皮质激素（相当量：强的松≥20 mg/d）连续使用超过14天或使用过其它免疫抑制剂，允许其他途径的局部外用（如喷鼻、吸入）或临时（治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎）糖皮质激素的使用；n10周内使用过单克隆抗体偶联药物（ADC）治疗；n3个月内接受过自体干细胞移植；n12个月内接受过异体干细胞移植。 4 首次服药前4周内作为受试者参加其他干预性临床试验（如药物、疫苗、器械等）。 5 首次服药前4周内接种疫苗（包括但不限于新冠、流感、肺炎、带状疱疹、乙肝等疫苗）。 6 有任何提示患有重度或未控制的全身性疾病的临床证据，例如未控制的高血压、不能控制的胸腹腔积液、未控制的糖尿病、其他严重的精神、神经、心血管、呼吸、内分泌、消化、肝肾等系统疾病。 7 无法吞咽或处于活跃状态的胃肠道炎症、肠梗阻等，经研究者判断，存在影响药物服用和吸收的多种因素。 8 有活动性病毒、细菌或真菌感染，需要系统治疗者（如肺炎等）。 9 患有活动性乙型或丙型肝炎感染（乙肝：急性乙肝、未曾治疗的慢性乙肝病毒感染、HBV-DNA≥各中心检测限的慢性乙肝携带者；丙肝：HCV RNA阳性）或患有梅毒。n备注：非活动性 HBV 表面抗原（HBsAg）携带者，活动性 HBV 感染且持久抗 HBV 抑制（HBV DNA 10 有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史，或有异基因骨髓移植史。 11 研究期间需要合并使用可能延长QTc间期的药物（如抗心率失常药）。 12 曾患有任何心脏疾病，包括：心绞痛、需药物治疗的或有临床意义的心率失常、心肌梗死、纽约心脏病学会（NYHA）Ⅱ级及以上心力衰竭、房颤（EHRA分级≥2b级）或任何被研究者判断为不适于参加本试验的其他心脏疾病等。 13 目前正在使用（或者不能在首次服用试验药物前至少1周停药）或研究期间需要使用已知为CYP3A4强效抑制剂或诱导剂的药物。 14 首次服用试验药物前1周内进行过活检或6周内进行过外科手术（但以诊断为目的的检查不认为是外科手术），插入血管通路装置除外。 15 妊娠期、哺乳期女性患者；或有生育能力女性的基线妊娠试验检测阳性。 16 间质性肺炎、肺纤维化史、尘肺、放射性肺炎等病史，经研究者判断不适合参加研究者。 17 CLL患者存在Richter's转化病史或已有临床证据表明发生Richter's转化。 18 过敏体质者，或已知对本药组分有过敏史者。 19 研究者判定受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因不适合参加研究。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HZ-H08905片 英文通用名:HZ-H08905Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:50mg 用法用量:每日口服，每28天一个周期，按研究者分配的剂量给药 用药时程:连续用药，直至疾病进展或不可耐受或死亡或撤销知情或研究者判断受试者不再受益
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在整个研究过程中，不良事件（AE）按照CTCAE V5.0进行严重程度分级，并通过体格检查、生命体征、体能评分、心电图、实验室检查和不良事件严重程度来评估HZ-H08905的安全性、耐受性 整个研究期间 安全性指标 2 将基于HZ-H08905的安全性、耐受性、初步有效性等数据，确定HZ-H08905的MTD（如有）及RP2D 整个研究期间 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代动力学指标：1）单次给药药代动力学参数：Tmax、Cmax、AUC0-24h等；2）多次给药药代动力学参数：Cmax_ss、Cmin_ss、AUCss(τ)、AUC0-∞、蓄积因子（R）等 第1周期、第3周期、第5周期 安全性指标 2 客观缓解率 整个研究期间 有效性指标 3 淋巴结反应率（LNR） 整个研究期间 有效性指标 4 至肿瘤缓解时间（TTR） 整个研究期间 有效性指标 5 缓解持续时间（DOR） 整个研究期间 有效性指标 6 无进展生存期（PFS） 整个研究期间 有效性指标

1	姓名	金洁	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	0571-87236896	Email	jiej0503@163.com	邮政地址	浙江省-杭州市-上城区庆春路79号
	邮编	310003	单位名称	浙江大学医学院附属第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	浙江大学医学院附属第一医院	金洁	中国	浙江省	杭州市
2	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市
3	苏州大学附属第一医院	金正明	中国	江苏省	苏州市
4	中山大学附属第五医院	刘志刚、张红雨	中国	广东省	珠海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	浙江大学医学院附属第一医院临床研究伦理委员会	同意	2021-10-14

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 126 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-12-29；
第一例受试者入组日期	国内：2022-01-18；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；