北京重组人源化PD-L1/CTLA4双特异性单域抗体Fc融合蛋白II期临床试验-评估 KN026 联合 KN046 治疗 HER2 阳性实体瘤的有效性、安全性和耐受性的 II 期临床 研究

登记号	CTR20201699	试验状态	进行中
申请人联系人	戚娅坤	首次公示信息日期	2020-08-21
申请人名称	江苏康宁杰瑞生物制药有限公司

登记号	CTR20201699
相关登记号	暂无
药物名称	重组人源化 PD-L1/CTLA4 双特异性 单域抗体 Fc 融合蛋白
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	Her2阳性实体瘤
试验专业题目	评估 KN026 联合 KN046 治疗 HER2 阳性实体瘤的有效性、安全性和耐受性的 II 期临床 研究
试验通俗题目	评估 KN026 联合 KN046 治疗 HER2 阳性实体瘤的有效性、安全性和耐受性的 II 期临床 研究
试验方案编号	KN026-203	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2020-03-03	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	戚娅坤	联系人座机	0512-62850800	联系人手机号	17710876405
联系人Email	yakunqi@alphamabonc.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区传奇星广场A22室	联系人邮编	100000

主要目的: 评价 KN026 联合 KN046 对 HER2-阳性实体瘤的抗肿瘤活性。 次要目的: 1. 评价 KN026 联合 KN046 的安全性和耐受性； 2. 评价 HER2 扩增对 KN026 联合 KN046 疗效的影响； 3. 评价 HER2 表达水平（IHC1%2B vs IHC2%2B vs IHC3%2B）对 KN026 联合 KN046 疗效的影响； 4. KN026 和 KN046 药物暴露水平对抗肿瘤活性的影响； 5. 评价 KN026 的免疫原性； 6. 评价 KN046 的免疫原性。 探索性目的： 评价 PD-L1 表达、 TMB、 GEP 和 TIL 对 KN026 联合 KN046 疗效的影响。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书； 2 受试者签署知情同意书当天≥ 18 周岁且≤ 75 周岁，男女不限； 3 组织学或细胞学确认的转移性或局部晚期不可切除的 HER2 阳性实体瘤； 4 既往抗肿瘤治疗需要满足以下条件： HER2 阳性 GC/GEJ： 既往接受过≥ 1 线针对转移性或局部晚期不可切除 GC/GEJ 的系统性治疗 且疾病进展； 5 根据 RECIST 1.1 标准，在基线至少有 1 个可测量病灶； 6 ECOG 评分 0 或 1 分 ； 7 LVEF≥ 50%，由超声心动图（ECHO）测定，无 ECHO 时才使用心脏放射性核素扫描（MUGA）测定，基线及后续随访测量方法保持一致； 8 NYHA 心功能分级 0-1 级； 9 首次给药前 7 天内肝功能满足以下标准：总胆红素≤ 1.0 x ULN（Gilbert's 综合征、或肝转移受试者总胆红素≤ 1.5 x ULN）； 转氨酶（ALT/AST）≤ 1.5 x ULN（肝转移受试者≤ 3 x ULN）； 10 首次给药前 7 天内肾功能：血清肌酐≤ 1.5 x ULN 且血清肌酐清除率≥ 60 mL/min（根据nCockcroft-Gault formula 计算） ； 11 首次给药前 7 天内骨髓功能满足以下标准：血红蛋白≥ 90 g/L；中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 x 109/L；血小板计数≥ 100 x 109/L；INR 或 PT≤ 1.5 x ULN，且 aPTT≤ 1.5 x ULN； 12 TSH 正常范围；如果 TSH 异常， 总 T3 或游离 T3 和游离 T4 需在正常范围； 13 预期寿命≥ 3 个月； 14 具有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者同意从首次给药前 7 天开始采用高效避孕措施直至给药后 24 周。具有生育能力的女性受试者在首次给药前 7 天内血清妊娠试验必须为阴性； 15 受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。
排除标准	1 未经治疗的活动性脑转移或有脑膜转移的受试者； 2 既往接受 HER2 靶向治疗的过程中出现 LVEF 下降至15%； 3 既往蒽环类累积剂量超过多柔比星或脂质体多柔比星>320 mg/m2 或等剂量其他蒽环类药物； 4 首次给药前 28 天内接受过任何其他干预性临床试验药物； 5 首次给药前 28 天内或前一抗肿瘤药物的 5 个半衰期内（以较短的时间为准） 接受过其他抗肿瘤治疗； 6 首次给药前 28 内接受过重大手术治疗（如经腹、经胸等重大手术；不包括诊断性穿刺或外周血管通路置换术） ； 7 首次给药前 3 个月内接受过根治性放疗；允许给药前 2 周接受姑息性放疗、放疗剂量符合当地姑息性治疗的诊疗标准且放疗覆盖范围小于 30%骨髓区域； 8 既往接受过免疫检查点阻断剂或 T 细胞共刺激药物治疗等， 包括但不限于 PD-1、 PD-L1、 CTLA4、LAG3 等免疫检查点阻断剂、治疗性疫苗等； 9 首次给药前 14 天内需要接受系统性皮质激素（≥ 10 mg/天强的松，或等当量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；除外吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗； 10 首次给药前 28 天内接受过活疫苗（包括减毒活疫苗）接种； 11 既往或目前患有间质性肺炎/肺病； 12 既往或目前患有自身免疫性疾病； 13 首次给药前 5 年内合并其他恶性肿瘤； 14 患有未经控制的合并症，包括但不限于以下情况：活动性 HBV 或 HCV 感染；已知 HIV 感染或 AIDS 病史；活动性结核病；活动性感染或 KN046 首次给药前 28 天内系统性使用抗感染药物； 未能控制的高血压（休息状态下的血压≥ 150/95 mmHg）、症状性心功能不全（NYHA IIIV）、 6 个月内罹患不稳定型心绞痛或心肌梗塞、或存在 QTc 延长或心率失常风险（基线QTc>470 msec 、 难以纠正的低钾血症、长 QT 综合征、休息状态下的心率>100 bpm 的房颤或严重的心瓣膜病） ;ntttttttttt 15 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至 CTCAE≤ 1 级（NCI-CTCAE v5.0）或基线水平，除外秃发和皮肤色素沉着（允许任何级别） ； 16 既往异基因骨髓或器官移植病史； 17 既往对抗体类药物过敏反应、高敏反应、不耐受病史；既往对药物明显过敏（例如严重过敏反应、免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血） ； 18 怀孕和/或哺乳期女性； 19 其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于中到大量胸/腹水/心包积液、难以纠正的胸/腹水/心包积液、 精神类疾病等。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:重组人源化PD-L1/CTLA4双特异性单域抗体Fc融合蛋白 英文通用名:RecombinantHumanizedPDL1/CTLA-4BispecificDomainAntibodyFcFusionProteinforInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:40mg/1.6mL/瓶 用法用量:5mg/kg 用药时程:3周为一个给药周期，最长给药2年 2 中文通用名:重组人源化抗HER2双特异性抗体 英文通用名:RecombinantHumanizedBispecificAntibodyAgainstHER2forInjection 商品名称:NA 剂型:冻干粉 规格:50mg/瓶 用法用量:30mg/kg 用药时程:3周为一个给药周期，最长给药2年
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究者根据 RECIST 1.1 标准判断的客观缓解率（objective response rate， ORR） ；和缓解时间（duration of response， DOR） 在前48周内：每 6周 1次（±7天）；n48周之后：每 12周 1次（±7天） 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究者根据 RECIST 1.1 标准判断的 6 个月和 12 个月无疾病进展生存率、临床获益率（clinical benefit rate， CBR；定义为 CR、 PR 或者 SD≥ 24周）； 将在前48周内：每 6周 1次（±7天）；48周之后：每 12周 1次（±7天） 有效性指标 2 6 个月和 12 个月的生存率（overall survival rate， OS rate）； 6个月和12个月 有效性指标+安全性指标 3 不良事件（adverse event， AE）发生的频率和严重程度（NCI CTCAE 5.0）；生命体征、体格检查、心电图、安全性实验室指标的变化； 本研究要求记录签署知情同意书后、在研究过程中出现的任何不利医学事件直至 30天安全性随访结束或开始新的抗肿瘤治疗，以先发生者为准。SAE和TRAE需要收集至 90-天安全性随访结束。 安全性指标 4 生物标志物（HER2 IHC、 HER2 扩增）与临床疗效参数的相关性（ORR、 CBR、 PFSR 等） ； 在前48周内：每 6周 1次（±7天）；n48周之后：每 12周 1次（±7天） 有效性指标 5 KN026 和 KN046 药物暴露水平（AUCss、 Ctrough,ss、 Cavg,ss 等）与疗效指标（ORR、 DOR、 CBR等）的相关性； 第1、2、4、7、10、16、22、31、40、49、58、67、EOT、30天安全性随访、90天安全性随访 有效性指标 6 抗 KN026 抗体发生的频率和滴度； ADA 高滴度受试者中 KN026中和抗体的发生频率； 第1、4、7、10、16、22、31、40、49、58、67、EOT、30天安全性随访、90天安全性随访 有效性指标 7 抗 KN046 抗体发生的频率和滴度； ADA 高滴度受试者中 KN046中和抗体的发生频率。 第1、4、7、10、16、22、31、40、49、58、67、EOT、30天安全性随访、90天安全性随访 有效性指标

1	姓名	沈琳	学位	医学博士	职称	主任医师，教授
	电话	13911219511	Email	linshenpku@163.com	邮政地址	北京市-北京市-海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	中山大学孙逸仙纪念医院	刘洁琼	中国	广东省	广州市
3	浙江省肿瘤医院	陈明	中国	浙江省	杭州市
4	中国医学科学院肿瘤医院	吴令英	中国	北京市	北京市
5	河南省肿瘤医院	李宁	中国	河南省	郑州市
6	厦门大学附属第一医院	陈莉林	中国	福建省	厦门市
7	中山大学孙逸仙纪念医院	毛凯	中国	广东省	广州市
8	常州市第一人民医院	吴骏	中国	江苏省	常州市
9	浙江省肿瘤医院	应杰儿	中国	浙江省	杭州市
10	浙江大学医学院附属第一医院	徐农	中国	浙江省	杭州市
11	济南市中心医院	孙玉萍	中国	山东省	济南市
12	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
13	安徽省肿瘤医院	何义富	中国	安徽省	合肥市
14	山东省肿瘤医院	牛作兴	中国	山东省	济南市
15	临沂市肿瘤医院	李贞	中国	山东省	临沂市
16	赣南医学院第一附属医院	王祥财	中国	江西省	赣州市
17	临汾市中心医院	张艳明	中国	山西省	临汾市
18	天津市肿瘤医院	邓婷	中国	天津市	天津市
19	河北医科大学第四医院	张瑞星	中国	河北省	石家庄市
20	汕头大学医学院附属肿瘤医院	陈蕾	中国	广东省	汕头市
21	济宁医学院附属医院	王军业	中国	山东省	济宁市
22	川北医学院附属医院	赵妍丽	中国	四川省	南充市
23	湖南省肿瘤医院	古善智/梁慧	中国	湖南省	长沙市
24	苏州大学附属第二医院	庄志祥	中国	江苏省	苏州市
25	淄博市临淄区人民医院	赵如森	中国	山东省	淄博市
26	江苏省人民医院	吴昊	中国	江苏省	南京市
27	江苏省人民医院	周文斌	中国	江苏省	南京市
28	福建医科大学附属协和医院	宋传贵	中国	福建省	福州市
29	遂宁市中心医院	杨宏伟	中国	四川省	遂宁市
30	南昌市第三医院	陈文艳	中国	江西省	南昌市
31	南方医科大学珠江医院	张健	中国	广东省	广州市
32	内蒙古医科大学附属医院	苏乌云	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
33	皖南医学院弋矶山医院	朱益平	中国	安徽省	芜湖市
34	内江市第二人民医院	王绪娟	中国	四川省	内江市
35	武威肿瘤医院南院	卢林芝	中国	甘肃省	武威市
36	唐都医院	苏海川	中国	陕西省	西安市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-08-11

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 85 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-12-04；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；