贵阳HSK21542注射液II期临床试验-评价HSK21542注射液在血液透析受试者中的安全性、药代动力学和有效性

登记号	CTR20201702	试验状态	已完成
申请人联系人	姚科	首次公示信息日期	2020-08-27
申请人名称	四川海思科制药有限公司/ 海思科医药集团股份有限公司/ 辽宁海思科制药有限公司

登记号	CTR20201702
相关登记号	暂无
药物名称	HSK21542注射液
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	尿毒症瘙痒
试验专业题目	一项评价HSK21542 注射液在血液透析受试者中的安全性、药代动力学和有效性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅱ期临床试验
试验通俗题目	评价HSK21542注射液在血液透析受试者中的安全性、药代动力学和有效性
试验方案编号	HSK21542-203	方案最新版本号	V3.0
版本日期:	2020-11-30	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	姚科	联系人座机	028-67258784	联系人手机号	18980007228
联系人Email	yaok@haisco.com	联系人邮政地址	四川省-成都市-温江区海峡两岸科技园百利路136号	联系人邮编	611130

1. 主要目的：1.评价HSK21542注射液在血液透析受试者中一周内多次静脉给药的安全性（第一阶段）。 2. 评价与安慰剂相比，HSK21542注射液治疗血液透析受试者中度或中度以上瘙痒的有效性，探索III期临床研究的最佳剂量和给药方案（第二阶段）。 次要目的：1.考察HSK21542注射液在血液透析受试者中一周内多次静脉给药的药代动力学特征（PK）（第一阶段）。2. 评价HSK21542注射液在伴有中度或中度以上瘙痒的血液透析受试者中一周内多次静脉给药的有效性（第一阶段）；3. 评价HSK21542注射液在血液透析受试者中泌乳素水平与药物暴露量的相关性（第一阶段）。4.评价HSK21542注射液治疗血液透析受试者中度或中度以上瘙痒的安全性和PK特征（第二阶段）；5. 考察HSK21542注射液在血液透析受试者中治疗12周后停药2周内的疗效持续情况（第二阶段）；6. 评估HSK21542注射液在血液透析受试者中治疗12周后停药2周内的躯体依赖性（第二阶段）；7. 考察HSK21542注射液在血液透析受试者中治疗12周后炎性生物标志物和甲状旁腺激素（全段）相对于基线的变化（第二阶段）

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者在研究相关的任何程序开始前自愿书面签署知情同意书，充分了解本次试验的目的和意义，并愿意遵守试验方案；（第一阶段） 2 年龄≥18周岁且≤75周岁的男性或女性；（第一阶段） 3 筛选期干体重≥50.0kg，体重指数[BMI=体重（kg）/身高2（m2）]在16.0~30.0kg/m2范围内（含临界值）；（第一阶段） 4 终末期肾病患者，筛选期前每周接受3次血液透析（含血液透析滤过）且至少3个月；（第一阶段） 5 筛选期前3个月内在不同的透析日中，至少有两次单室尿素清除指数（sp Kt/V，计算公式见附录7）≥1.2，或至少有两次尿素下降率（URR）≥65%，或有一次sp Kt/V≥1.2且有一次URR≥65%；（第一阶段） 6 男性受试者须同意在研究期间和末次给药后的3个月内在性交过程中使用避孕套；女性受试者绝经后至少一年，或永久绝育（如输卵管闭塞、子宫切除、双侧输卵管切除），或育龄女性须同意在研究期间和末次给药后的3个月内采取高效的避孕措施，例如口服避孕药、避孕套、避孕膜等。（第一阶段） 7 受试者在研究相关的任何程序开始前自愿书面签署知情同意书，充分了解本次试验的目的和意义，并愿意遵守试验方案；（第二阶段） 8 年龄≥18周岁且≤75周岁的男性或女性；（第二阶段） 9 筛选期干体重为45.0~135.0kg（含临界值），体重指数[BMI=体重（kg）/身高2（m2）]在16.0~30.0kg/m2范围内（含临界值）；（第二阶段） 10 终末期肾病患者，筛选期前每周接受3次血液透析（含血液透析滤过）且至少3个月；（第二阶段） 11 给药前6个月内在不同的透析日中，至少有两次单室尿素清除指数（sp Kt/V，计算公式见附录7）≥1.2，或至少有两次尿素下降率（URR）≥65%，或有一次sp Kt/V≥1.2且有一次URR≥65%；（第二阶段） 12 从导入期开始到第1天（包括随机化前），至少已完成5次最严重瘙痒强度NRS量表评估，并满足基线瘙痒强度≥4（定义为从导入期开始到第1天评估的所有非缺失得分的平均值。从0~10 即从无瘙痒~最严重的瘙痒）；（第二阶段） 13 男性受试者须同意在研究期间和末次给药后的3个月内在性交过程中使用避孕套；女性受试者绝经后至少一年，或永久绝育（如输卵管闭塞、子宫切除、双侧输卵管切除），或育龄女性须同意在研究期间和末次给药后的3个月内采取高效的避孕措施，例如口服避孕药、避孕套、避孕膜等。（第二阶段）
排除标准	1 预期在研究期间接受肾移植和/或甲状旁腺切除手术；（第一阶段） 2 对阿片类有过敏史，如荨麻疹（备注：与阿片使用相关的副作用如便秘、恶心不作为本研究的排除标准）；（第一阶段） 3 筛选前一周内使用过阿片类药物，或研究期间不能避免使用试验药物以外的阿片类药物；（第一阶段） 4 筛选前1个月内参加过其他任何药物或医疗器械的临床试验（接受了临床试验的药物或者医疗器械治疗）；（第一阶段） 5 筛选前3个月内使用过血液灌流；（第一阶段） 6 既往有药物滥用史、吸毒史；（第一阶段） 7 筛选前3个月内平均每天摄入的酒精量超过15g（15g酒精相当于450ml啤酒或150ml葡萄酒或50ml低度白酒）；（第一阶段） 8 研究期间不能服从统一饮食安排及不能避免摄入咖啡或茶；（第一阶段） 9 筛选期平卧位上肢血压：收缩压180mmHg，或舒张压>110mmHg；（第一阶段） 10 筛选期纽约心功能分级（NYHA）≥III级；或筛选期经确认为心电图异常且经研究者判断不适合入组，包括QTcF≥480ms；（第一阶段） 11 筛选期丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）或总胆红素高于正常值的上限 （ULN）1.5倍；（第一阶段） 12 筛选期血钠>155mmol/L；（第一阶段） 13 筛选期血红蛋白 14 筛选期传染病筛查乙肝表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎抗体（HCVAb）、梅毒抗体、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查阳性；（第一阶段） 15 筛选期前3个月内接受过重大手术（经研究者判定为重大手术）；（第一阶段） 16 筛选前1个月内失血总量≥200ml，女性生理期失血除外；（第一阶段） 17 怀孕或哺乳期女性；（第一阶段） 18 经研究医生判定，任何有可能加大试验风险、影响受试者对方案依从性或影响受试者完成试验的生理或者心理疾病或状况。包括但不限于： a.t严重的精神疾病或认知障碍（例如痴呆）； b.t筛选前3个月内任何其他相关的急性或慢性神经、精神疾病（例如脑病、昏迷、谵妄）； c.tt恶性肿瘤患者（包括已治愈无复发的恶性肿瘤）。（第一阶段） 19 预期在研究期间接受肾移植和/或甲状旁腺切除手术；（第二阶段） 20 对阿片类有过敏史，如荨麻疹（备注：与阿片使用相关的副作用如便秘、恶心不作为本研究的排除标准）；（第二阶段） 21 筛选前7天内使用过阿片类药物，或研究期间必须使用试验药物以外的阿片类药物；（第二阶段） 22 筛选前1个月内参加过其他任何药物或医疗器械的临床试验（接受了临床试验的药物或者医疗器械治疗）；（第二阶段） 23 筛选前1个月内使用过血液灌流；（第二阶段） 24 筛选期平卧位上肢血压：收缩压180mmHg，或舒张压>110mmHg；（第二阶段） 25 筛选期丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）高于正常值的上限（ULN）2.5倍，或总胆红素高于正常值的上限 （ULN）2倍；（第二阶段） 26 筛选期血钠>155mmol/L；（第二阶段） 27 筛选期血红蛋白 28 筛选期传染病筛查乙肝表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎抗体（HCVAb）、梅毒抗体、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查阳性；（第二阶段） 29 瘙痒可能或肯定不是由ESRD或其并发症引起的（例如，伴有瘙痒性皮肤病或胆汁淤积性肝病的患者将被排除在外）；（第二阶段） 30 筛选前7天内接受过抗组胺药物（口服、静脉注射或局部使用）、全身或局部用皮质类固醇（耳用或眼用制剂除外）、物理光疗（紫外线）或研究期间不能避免接受上述治疗；（第二阶段） 31 筛选前使用过加巴喷丁、普瑞巴林、钙调神经磷酸酶抑制剂且在5个药物半衰期内或研究期间不能避免使用；（第二阶段） 32 筛选前14天内开始接受可能影响止痒疗效判断的药物或改变了其治疗方案，包括但不限于抗精神病药、镇静催眠药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、抗焦虑药或三环抗抑郁药，或研究期间必须改变其治疗方案；（第二阶段） 33 怀孕或哺乳期女性；（第二阶段） 34 经研究医生判定，任何有可能加大试验风险、影响受试者对方案依从性或影响受试者完成试验的生理或者心理疾病或状况。包括但不限于： a.t仅有局限于手掌的局部瘙痒； b.t仅在透析期间有瘙痒； c.t筛选前12个月内已知或怀疑的酒精、麻醉品或其他药物滥用史或药物依赖史； d.t严重的收缩或舒张性心力衰竭（例如，NYHA IV级充血性心力衰竭）； e.t严重的精神疾病或认知障碍（例如痴呆）； f.t筛选前3个月内任何其他相关的急性或慢性神经、精神疾病且研究者认为不适合入组（例如脑病、昏迷、谵妄）； g.t恶性肿瘤患者，但不包括：可治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或任何已治愈（5年内无疾病复发的证据）的其他肿瘤。（第二阶段）

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HSK21542注射液 英文通用名:HSK21542Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:1mL:0.1mg 用法用量:第一阶段分别于D1、D3、D5给予试验药物，根据受试者所在剂量组注射泵2分钟给药。第二阶段每周分别于D1、D3、D5给予试验药物，连续给药12周。2分钟注射泵给药。 用药时程:2分钟注射泵给药 2 中文通用名:HSK21542注射液 英文通用名:HSK21542Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:1mL:0.1mg 用法用量:第一阶段分别于D1、D3、D5给予试验药物，根据受试者所在剂量组注射泵2分钟给药。第二阶段每周分别于D1、D3、D5给予试验药物，连续给药12周。2分钟注射泵给药。 用药时程:2分钟注射泵给药
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂（冰醋酸、醋酸钠、注射用水） 英文通用名:HSK21542Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:1mL 用法用量:第一阶段分别于D1、D3、D5给予试验药物，根据受试者所在剂量组注射泵2分钟给药。第二阶段每周分别于D1、D3、D5给予试验药物，连续给药12周。2分钟注射泵给药。 用药时程:2分钟注射泵给药 2 中文通用名:安慰剂（冰醋酸、醋酸钠、注射用水） 英文通用名:HSK21542Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:1mL 用法用量:第一阶段分别于D1、D3、D5给予试验药物，根据受试者所在剂量组注射泵2分钟给药。第二阶段每周分别于D1、D3、D5给予试验药物，连续给药12周。2分钟注射泵给药。 用药时程:2分钟注射泵给药

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无（第一阶段） 无（第一阶段） 有效性指标 2 HSK21542注射液在血液透析受试者中一周内多次静脉给药的安全性，包括：n1.不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）；n2.体格检查、生命体征、实验室检查、心电图。n（第一阶段） 给药之后直至受试者出组（第一阶段） 安全性指标 3 12周时，血液透析受试者每日最严重瘙痒强度NRS（WI-NRS）的周平均值相对于基线的变化（第二阶段） 从导入期（D-7~-1）至治疗结束，每天进行一次最严重瘙痒强度的评估（NRS量表）（第二阶段） 有效性指标 4 无（第二阶段） 无（第二阶段） 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 1周内多次给药后伴有中度或中度以上瘙痒的血液透析受试者的每日最严重瘙痒强度NRS（WI-NRS ，采用NRS量表评价）和生活质量评分（采用Skindex-16量表评价）相对于基线的变化；（第一阶段） NRS评分：筛选期，入院（D-1），每次给药当天在透析结束后给药前、给药后24h；D8透析前。Skindex-16量表：每次给药当天在透析结束后给药前、给药后24h，；D8透析前。（第一阶段） 有效性指标 2 HSK21542注射液在血液透析受试者中泌乳素水平与药物暴露量的相关性。（第一阶段） 第1次给药前30min内，给药结束后1h；第3次透析前，第3次给药结束后1h；第4次透析前（D8）。（第一阶段） 安全性指标 3 HSK21542注射液治疗血液透析受试者中度或中度以上瘙痒12周的安全性，包括： 1.不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）； 2.体格检查、生命体征、实验室检查、心电图。 （第二阶段） 给药之后直至受试者出组（第二阶段） 安全性指标 4 12周时，血液透析受试者每日最严重瘙痒强度NRS（WI-NRS）的周平均值较基线改善≥3分的受试者比例；（第二阶段） 从导入期（D-7~-1）至治疗结束，每天进行一次最严重瘙痒强度的评估（NRS量表）（第二阶段） 有效性指标 5 12周时，血液透析受试者每日最严重瘙痒强度NRS（WI-NRS）的周平均值较基线改善≥4分的受试者比例；（第二阶段） 从导入期（D-7~-1）至治疗结束，每天进行一次最严重瘙痒强度的评估（NRS量表）（第二阶段） 有效性指标 6 12周时，血液透析受试者生活质量（采用Skindex-16量表、5-D瘙痒量表评价）相对于基线的变化；（第二阶段） 次给药当天（即D1）和治疗后第5周、第9周、第11周、第13周首次访视（即D29、D57、D71、D85）进行一次生活质量评估（Skindex-16量表、5-D瘙痒量表）（第二阶段） 有效性指标 7 HSK21542注射液在血液透析受试者中给药12周后停药2周内每日最严重瘙痒强度NRS（WI-NRS）的周平均值；（第二阶段） 从导入期（D-7~-1）至治疗结束，每天进行一次最严重瘙痒强度的评估（NRS量表）（第二阶段） 有效性指标 8 HSK21542注射液在血液透析受试者中给药12周后停药2周内的ShOWS评分和OOWS评分；（第二阶段） 从D85开始至整个停药观察期，受试者每天完成ShOWS评估，在每次透析日由研究者对受试者进行OOWS评估。（第二阶段） 安全性指标 9 12周时，血液透析受试者血清中IL-6（白介素-6）、IL-31（白介素-31）、TNF-α（肿瘤坏死因子-α）和hs-CRP（超敏C-反应蛋白）的水平相对于基线的变化；（第二阶段） 给药治疗期的第1天（D1）和第13周（D85）第1次透析前30min内采集。（第二阶段） 有效性指标 10 9. 12周时，血液透析受试者血清中甲状旁腺激素（全段）的水平相对于基线的变化。（第二阶段） 筛选期：在透析前完成检查；给药治疗期：从D1开始，每4周的第一次透析日透析前，至D85（治疗结束）或提前终止。停药观察期：D98或提前终止时。（第二阶段） 有效性指标 11 HSK21542注射液在血液透析受试者中1周内多次静脉给药的PK参数（第一阶段） 第1次给药时，第3次给药时和第1次和第3次给药后 有效性指标 12 HSK21542在血液透析受试者中的血药浓度（第二阶段） 在给药治疗期的第1天（D1），及第5、9和11周第1次给药前（透析结束后）、给药结束后即刻采集。给药前采血时间窗为透析后给药前 有效性指标

1	姓名	严瑞	学位	医学博士	职称	副主任医师，副教授
	电话	13648510103	Email	yryr1234@126.com	邮政地址	贵州省-贵阳市-云岩区贵医街28号
	邮编	550001	单位名称	贵州医科大学附属医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	贵州医科大学附属医院	严瑞	中国	贵州省	贵阳市
2	东南大学附属中大医院	刘必成	中国	江苏省	南京市
3	厦门大学附属中山医院	关天俊	中国	福建省	厦门市
4	郑州大学第一附属医院	赵占正	中国	河南省	郑州市
5	四川大学华西医院	周莉	中国	四川省	成都市
6	南昌大学第一附属医院	陈钦开	中国	江西省	南昌市
7	青岛大学附属医院	徐岩	中国	山东省	青岛市
8	中南大学湘雅医院	许辉	中国	湖南省	长沙市
9	徐州医科大学附属医院	孙东	中国	江苏省	徐州市
10	广西壮族自治区人民医院	吴潮清	中国	广西壮族自治区	南宁市
11	河北医科大学第三医院	王保兴	中国	河北省	石家庄市
12	中国医科大学附属第一医院	姚丽	中国	辽宁省	沈阳市
13	上海长征医院	梅长林	中国	上海市	上海市
14	武汉大学人民医院	石明	中国	湖北省	武汉市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	贵州医科大学附属医院医学伦理委员会	同意	2020-07-24
2	东南大学附属中大医院临床研究伦理委员会	同意	2020-09-21
3	东南大学附属中大医院临床研究伦理委员会	同意	2020-12-02
4	贵州医科大学附属医院医学伦理委员会	同意	2020-12-10
5	东南大学附属中大医院临床研究伦理委员会	同意	2021-01-26
6	东南大学附属中大医院临床研究伦理委员会	同意	2021-03-01

已完成

目标入组人数	国内: 130 ；
已入组人数	国内: 131 ；
实际入组总人数	国内: 131  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-09-14；
第一例受试者入组日期	国内：2020-09-15；
试验完成日期	国内：2021-08-10；