上海阿替利珠单抗注射液III期临床试验-阿替利珠单抗联合化疗治疗早期复发性三阴性乳腺研究

登记号	CTR20202100	试验状态	进行中
申请人联系人	刘学怡	首次公示信息日期	2020-11-18
申请人名称	F.Hoffmann-La Roche Ltd/ Roche Diagnostics GmbH/ 罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20202100
相关登记号	暂无
药物名称	阿替利珠单抗注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	三阴性乳腺癌
试验专业题目	一项旨在评估阿替利珠单抗联合化疗治疗在早期复发性（不能手术治疗的局部晚期或转移性）三阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期研究
试验通俗题目	阿替利珠单抗联合化疗治疗早期复发性三阴性乳腺研究
试验方案编号	MO39193	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2020-03-13	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	刘学怡	联系人座机	010-65623618	联系人手机号
联系人Email	xueyi.liu@roche.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-上海罗氏制药有限公司（北京分公司） 北京市朝阳区东大桥路9号侨福芳草地大厦C座5层	联系人邮编	100020

主要疗效目的： 评估阿替利珠单抗+化疗治疗对比安慰剂+化疗治疗的疗效 次要疗效目的： 1）评估阿替利珠单抗+化疗治疗相比安慰剂+化疗治疗的疗效 2）根据欧洲癌症研究与治疗组织生活质量调查问卷-核心30项（EORTC QLQ-C30），评估阿替利珠单抗联合化疗治疗相比化疗单一治疗相关总体健康状况（GHS）/生活质量（QoL）的患者报告结局

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 已提供书面知情同意书 2 年龄 ≥18 岁的男性或女性 3 研究者认为患者愿意并且能够遵循研究方案，包括完成患者报告结局问卷 4 经组织学证实的不适宜接受治愈性治疗、不能手术治疗的局部复发性或转移性TNBC n三阴性乳腺癌（定义为HER2、ER和PR表达缺乏）必须经当地或中心实验室对筛查肿瘤样本（相关定义请参见ASCO/CAP指南）进行检测确认（HER2：Wolff et al.2018；ER和PR：Hammond et al.2010；Allison et al.2020）。请参见下文样本相关入组标准。 5 既往接受过蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗（早期乳腺癌） 6 末次治愈性治疗后12个月内（ 7 既往未接受过针对复发转移的化疗或靶向系统治疗的不能手术的局部晚期或转移性复发 n既往因疾病复发而接受放疗者可参与本研究。对放疗的最短洗脱期没有规定，但在随机化前，患者应已从放疗的影响中恢复。 n仅中国人群：只要末次给药发生在随机分组前至少2周，则允许使用经批准可用于癌症治疗的中药 8 根据RECIST 1.1标准定义的可测量或不可测量病灶（请注意：既往照射病灶仅在放疗后已明确记录该部位出现疾病进展，方可视为可测量病灶。） 9 在随机化前3个月内采集的代表性福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织块（优选）或至少17张未染色切片，并附有相应病理报告（若有）。如果无法在随机分配前3个月取得肿瘤样本、且肿瘤活检在临床上不可行，可采用原发病灶手术切除样本或最近的FFPE肿瘤活检样本。在这些额外选择中，应采用时间最近的样本。 na. 肿瘤组织应具有高质量的肿瘤细胞总量和肿瘤细胞含量，并且在入组研究前必须由中心实验室评价PD-L1表达以及由当地或中心实验室评价HER2、ER和PR表达。肿瘤组织不能用于中心实验室检测的患者不具有合格性。 nb. 如果递交多个肿瘤标本，至少一个标本可用于评估PD-L1检测，则患者具有合格性，并且将使用入选前最新样本检测的评分作为患者分层的PD-L1评分。 ni. 可接受的样本包括深部肿瘤组织空心针穿刺活检样本（在临床可行的情况下，至少1条组织），皮肤、皮下或粘膜病变的切除式活检、切开式活检、打孔式活检或钳式活检样本。 nii. 不接受细针穿刺样本、刷涂样本、胸腔积液细胞沉淀样本、骨转移样本、以及灌洗样本。 niii. 骨转移灶中获取的肿瘤组织不适合做PD-L1表达评价，因此不接收此类活检样品。 10 东部肿瘤合作组织体能状况评分0-1。 11 预期生存时间≥12周。 12 具备充足的血液和末梢器官功能，由首次研究药物给药（第1周期第1天）前14天内获得的下列实验室结果确定： na. 中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥ 1500个细胞/μL（在第一次研究药物给药前2周内没有使用过粒细胞集落刺激因子[G-CSF]治疗）。G-CSF治疗可持续至第1周期第1天之前2周。 nb. 淋巴细胞计数 ≥ 500/μL nc. 血小板计数≥100,000/μL（患者可以通过输血达到该入组标准。输血后，在第1周期第1天之前需要14天的清洗期）。 nd. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗）。输血后，在第1周期第1天之前需要14天的清洗期。 ne. 天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和碱性磷酸酶≤ 2.5 ｘ正常值上限（ULN），下列情况除外： ni. 有肝转移记录的患者：AST和ALT≤5×ULN nii. 有肝或骨转移的患者：碱性磷酸酶≤ 5 ×ULN nf. 血清胆红素 ≤ 1.5 ｘ ULN n已知患Gilbert病的患者，如果血清胆红素水平 ≤ 3 ｘ ULN可入组。 ng. 未接受抗凝治疗的患者：国际正常化比率（INR）且活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5 x ULN。接受抗凝药物治疗的患者必须采用稳定的抗凝治疗方案且在开始研究治疗前14天内INR不得超过目标治疗范围。 nh. 肌酐清除率计算值（CrCl）≥ 30 mL/min（Cockcroft-Gault公式）。 13 筛选期人类免疫缺陷病毒（HIV）检测结果为阴性。 14 筛选期乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）检测结果为阴性。 15 筛选期总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测结果为阴性，或在筛选期HBcAb检测结果为阳性之后的乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）检测结果为阴性。 n仅对HBsAg检测结果阴性和HBcAb检测结果阳性的患者进行HBV DNA检测。 16 筛选期丙肝病毒（HCV）抗体检测结果为阴性，或在筛选期HCV抗体检测为阳性之后的HCV核糖核酸（RNA）检测结果为阴性。 n应仅对HCV抗体检测结果为阳性的患者进行HCV RNA检测。 17 有生育能力的女性必须同意在治疗期间保持禁欲（拒绝异性间性交）或采用失败率 18 男性必须同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕措施，同意不捐精子，定义如下： nn对于女性伴侣有生育能力或女性伴侣已怀孕的男性患者，必须在治疗期间和卡培他滨末次给药后至少3个月内或卡铂/吉西他滨末次给药后至少6个月内保持禁欲或使用避孕套，以较晚者为准，以免胎儿暴露于上述药物。男性患者在此期间禁止捐精。由于卡铂/吉西他滨治疗可能导致不可逆性不育，接受这些化疗的男性患者应在开始治疗前就精子保护咨询医生。 nn根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价节育可靠性。周期性禁欲（如推算日历法、排卵期法、基础体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和体外射精都是不可接受的避孕方法。 19 对于全人群患者招募完成后入组的患者： PD-L1阳性肿瘤状态（在随机分组之前进行集中评估），定义为肿瘤浸润免疫细胞（IC）上≥1%肿瘤浸润免疫细胞（IC）表达PD-L1。
排除标准	1 未接受最终手术和/或放疗的脊髓压迫，或既往诊断和治疗的脊髓压迫，无证据显示在随机化前该疾病在临床上已稳定 2周以上 2 症状性、未经治疗或积极进展的中枢神经系统（CNS）转移。 n只要满足以下所有标准，有经治CNS病灶病史的患者才符合研究资格： na. 根据RECIST v. 1.1确定的可测量或不可测量病灶必须存在于CNS之外 nb. 无颅内出血史或脊髓出血史 nc. 转移限于小脑或幕上区（即，没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓）。 nd. 没有证据表明在完成CNS定向治疗和脑扫描筛查之间存在中期进展。 ne. 患者在开始研究治疗前7天内未进行立体定向放射治疗，或在开始研究治疗前14天内未进行全脑放射治疗。 nf. 患者在CNS疾病治疗时未持续使用皮质类固醇。允许接受稳定剂量的抗惊厥药物。 nn对于在筛选时新发现的无症状CNS转移患者，在接受放疗或手术后有资格参加研究，而无需重复脑扫描筛查 3 出现症状性或快速内脏进展 4 软脑膜疾病病史 5 需进行反复引流（一月一次或更频繁）的无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水（请注意：留置导管的患者允许入组，例如PleurX®） 6 无法控制的肿瘤相关疼痛 nn需要止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案。 n若有适合姑息放疗的症状性病灶（如骨转移瘤或导致神经压迫的转移瘤），应在随机化前完成治疗。患者应在入组研究前从放疗的影响中恢复。无最短恢复期要求。 n无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如没有表现出脊髓压迫的硬膜外转移），若适合，应在随机化前考虑局部区域性治疗。 7 无法控制的或症状性高钙血症（>1.5 mmol/L离子钙或总钙量>3 mmol/L或校正后血清钙 > ULN）、或需要继续双膦酸盐治疗的症状性高钙血症 nn二磷酸盐类药物治疗仅为防止骨骼事件并且无有临床意义的高钙血症病史的患者可入选本研究。 8 随机化之前的5年内患有TNBC以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可以忽略不计（例如，5年OS率＞90%）并且预期疗效良好的癌症除外（比如经过适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌）。 nn二磷酸盐类药物治疗仅为防止骨骼事件并且无有临床意义的高钙血症病史的患者可入选本研究。nn一般医学排除标准 9 重大心血管疾病，如纽约心脏病学会（NYHA）心脏疾病（Ⅱ级或更高）、随机化前3个月内发生的心肌梗塞或脑血管事件、不稳定性心律失常、或不稳定性心绞痛 nn已知左心室射血分数（LVEF）低于40%的患者将被排除。 n已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭、或LVEF 10 存在研究者认为具有临床意义的ECG异常，包括至少两次连续ECG证实的完全性左束支传导阻滞、Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞、既往心肌梗死证据或Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）>470 ms。 11 随机化前4周内发生重度感染（需口服或静脉注射抗生素），包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、或重症肺炎。 接受预防性抗生素给药（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病加重）的患者有资格参加研究。 12 正在接受抗乙肝病毒治疗 13 随机化前4周内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外） nn放置中心静脉通路导管（例如，输液港或类似物）不被认为是大型外科手术，因此是允许的。 14 在随机分组前28天内接受过试验用药治疗 15 在阿替利珠单抗给药期间或末次给药后5个月内或卡培他滨末次给药后6个月内（以较晚者为准）妊娠、哺乳或计划怀孕者。 16 导致禁止使用试验药物、影响结果解读、使患者处于治疗并发症高风险中的任何其他疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或临床实验室结果。 nn与阿替利珠单抗相关的排除标准 17 具有对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏、速发过敏或其它超敏反应的病史 18 已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或阿替利珠单抗制剂任何成分具有超敏反应或过敏反应 19 自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎（请参阅附录5） nn如满足以下标准，则患者符合研究资格： na. 有采用稳定剂量甲状腺替代激素治疗的自身免疫相关性甲状腺功能减退病史 nb. 正在接受稳定剂量的胰岛素方案且控制良好的1型糖尿病 nc. 仅出现皮肤病症的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风神经性皮炎（例如，牛皮癣性关节炎患者应被排除）允许参与本研究，但需符合以下标准： n？ 皮疹占据的体表面积应小于10% n？ 随机化之前疾病得到充分控制，并且仅需外用低效类固醇 n？ 过去12个月内基础疾病未出现急性加重（无需PUVA[补骨脂素 + 紫外线A照射]、甲氨蝶呤、维甲类化合物、生物制剂、口服钙神经素抑制剂、高效或口服甾体类）。 20 既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植 21 患有特发性肺纤维化病史（包括肺炎）、药物性肺炎病史、机化性肺炎病史（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）或筛选期胸部计算机断层（CT）扫描发现活动性肺炎证据 nn照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究 22 活动性肺结核 23 在随机分组前4周内接种减毒活疫苗，或预计将在阿替利珠单抗/安慰剂治疗期间或末次阿替利珠单抗/安慰剂给药后5个月内需要接种减毒活疫苗 24 既往接受过CD137激动剂、抗-PD-1或抗-PD-L1治疗性抗体或信号通路靶向药物治疗 25 随机化前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素[IL]-2）或仍处于治疗药物的5个半衰期内（以时间较长者为准） 26 随机化前2周内，接受过全身性皮质类固醇或其他全身免疫抑制治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、霉酚酸酯和抗肿瘤坏死因子[TNF]制剂），或预计研究期间需要全身免疫抑制药物 n对于接受过短期、低剂量、全身性免疫抑制剂治疗的患者（例如给予一次性剂量的地塞米松），可入组本研究。 n允许使用吸入皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病，使用盐皮质激素（如氟氢可的松）治疗直立性低血压患者，以及使用低剂量糖皮质激素补充剂（ 27 外周静脉通路不良 28 有证据显示存在未控制的严重合并症，该合并症可能会影响患者对研究方案的依从性、参与研究的安全性或对研究结果的解读。包括严重肝病（例如，肝硬化、无法控制的重大惊厥发作或上腔静脉综合征），或研究者认为满足这些标准的其他任何严重医学疾病或临床实验室检查异常。 29 无法吞咽药片 30 患有吸收不良综合征、严重影响胃肠功能的疾病、接受过胃或小肠切除术或患有溃疡性结肠炎 31 在选择接受卡培他滨治疗的患者中，有已知的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症或有过对氟嘧啶治疗产生严重和意外反应的病史 32 在选择接受卡培他滨治疗的患者中，要求同时使用抗病毒药物索立夫定（抗病毒药）或化学结构类似物，如溴夫定。在开始使用包括卡培他滨在内的研究治疗前4周内，不允许使用这些药物。 33 选择接受卡培他滨治疗的患者对卡培他滨制剂任何成分过敏。 34 选择接受卡铂和吉西他滨治疗的患者对含铂化合物或卡铂或吉西他滨制剂任何成分过敏

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿替利珠单抗 英文通用名:Atezolizumab 商品名称:泰圣奇(Tecentriq) 剂型:注射剂 规格:1200mg/20ml 用法用量:1200mg/次 用药时程:3周1次，16个周期
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期 PD-L1阳性人群报告要求的247例死亡事件时。预计在FPI后大约58个月时 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 12个月生存率 PD-L1阳性人群报告要求的247例死亡事件时。预计在FPI后大约58个月时 有效性指标 2 18个月生存率 PD-L1阳性人群报告要求的247例死亡事件时。预计在FPI后大约58个月时 有效性指标 3 无进展生存期 PD-L1阳性人群报告要求的247例死亡事件时。预计在FPI后大约58个月时 有效性指标 4 客观缓解率 PD-L1阳性人群报告要求的247例死亡事件时。预计在FPI后大约58个月时 有效性指标 5 客观缓解持续时间 PD-L1阳性人群报告要求的247例死亡事件时。预计在FPI后大约58个月时 有效性指标 6 临床获益率 PD-L1阳性人群报告要求的247例死亡事件时。预计在FPI后大约58个月时 有效性指标

1	姓名	胡夕春	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-61733905	Email	xchu2009@hotmail.com	邮政地址	上海市-上海市-东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	胡夕春	中国	上海市	上海市
2	中山大学孙逸仙纪念医院	姚和瑞	中国	广东省	广州市
3	重庆医科大学第一附属医院	任国胜	中国	重庆市	重庆市
4	中国医学科学院肿瘤医院	马飞	中国	北京市	北京市
5	天津市肿瘤医院	佟仲生	中国	天津市	天津市
6	蚌埠医学院第一附属医院	钱军	中国	安徽省	蚌埠市
7	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	赵文和	中国	浙江省	杭州市
8	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江省	杭州市
9	江苏省人民医院	王水	中国	江苏省	南京市
10	锦州医科大学附属第一医院	翟振华	中国	辽宁省	锦州市
11	湖南省肿瘤医院	欧阳取长	中国	湖南省	长沙市
12	北京肿瘤医院	李惠平	中国	北京市	北京市
13	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
14	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
15	北京大学人民医院	王殊	中国	北京市	北京市
16	河北医科大学第四医院	耿翠芝	中国	河北省	石家庄市
17	中国人民解放军空军军医大学第一附属医院	王廷	中国	陕西省	西安市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-07-15
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-09-16

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 70 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-12-07；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；