长沙注射用BEBT-908II期临床试验-评价BEBT-908联合BEBT-209在晚期复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的Ib/II期临床试验

登记号	CTR20213267	试验状态	进行中
申请人联系人	江克刚	首次公示信息日期	2021-12-27
申请人名称	广州必贝特医药技术有限公司

登记号	CTR20213267
相关登记号	暂无
药物名称	注射用BEBT-908
药物类型	化学药物
临床申请受理号	CXHL2101314
适应症	晚期复发或转移性 HR+/HER2-乳腺癌女性患者
试验专业题目	评价BEBT-908联合BEBT-209在晚期复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的多中心、开放性、两阶段Ib/II期临床试验
试验通俗题目	评价BEBT-908联合BEBT-209在晚期复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的Ib/II期临床试验
试验方案编号	GBMT-908-209-P01	方案最新版本号	V1.0版
版本日期:	2021-10-30	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	江克刚	联系人座机	020-36657226	联系人手机号	18664786382
联系人Email	kjiang@bebettermed.com	联系人邮政地址	广东省-广州市-广东省广州市高新技术产业开发区科学城鹰崖石路25号A	联系人邮编	510663

Ib期主要目的：评价BEBT-908单药或联合BEBT-209和内分泌治疗在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后疾病进展的晚期复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的安全性、耐受性；探索晚期复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的II期推荐剂量（RP2D）。次要目的：评价晚期复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的初步疗效；评价晚期复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的PK特征；探索晚期复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的生物标志物。 II期主要目的：评价BEBT-908与BEBT-209联合内分泌治疗在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后疾病进展的晚期复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的有效性；次要目的：评价晚期复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的安全性；探索晚期复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的生物标志物。

试验分类	其他     其他说明:安全性/有效性/药代动力学试验	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄：≥18岁，女性。 2 受试者经过全面的了解，愿意签署知情同意书（ICF）。 3 经组织学确诊的晚期复发或转移性乳腺癌患者，免疫组织化学检测HR阳性染色细胞≥10%且HER2阴性（接受最近1次转移灶组织样本或既往原发灶组织样本检测结果），达到绝经状态或接受LHRH激动剂治疗，有局灶性复发或转移的证据，不适合以治愈为目的的手术切除或放射治疗；n满足以下任一条者，都可认为达到绝经状态（绝经前/围绝经期女性患者同意使用伴随用药促黄体生成素释放素（LHRH激动剂），且在开始研究给药首次给药前至少28±2天开始接受LHRH激动剂治疗可认为符合入选标准3（首次给药前已使用LHRH激动剂时间≥21天但 4 晚期复发或转移性乳腺癌患者既往接受过2线内分泌治疗后疾病进展，其中有1线为DK4/6抑制剂联合内分泌治疗后进展。 5 晚期复发或转移性乳腺癌患者可以接受≤1线系统性化疗药治疗。 6 有RECIST 1.1定义的可测量病灶，或者仅有溶骨性骨转移灶（由研究者根据临床表现进行判断）。既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶，仅在完成治疗后明确记录有在治疗部位出现疾病进展的情况下视为可测量病灶。 7 ECOG评分0-2分，且在过去的两周中体能无下降。 8 预计生存期至少为12周。 9 有充足的器官和骨髓功能，定义如下：na. ANC≥1500/mm3（1.5×10^9/L）；nb. 血小板≥100000/mm3（100×10^9/L）；nc. 血红蛋白≥9g/dL（90g/L）；nd. ALT或AST均≤2.5×ULN，肝转移时ALT或AST均≤5.0×ULN；ne. 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，肝转移时≤3.0×ULN；nf. 血清肌酐 ≤1.5×ULN 或 估 计 的 肌 酐 清 除 率 ≥60mL/min （根据Cockcroft and Gault公式）；n注释：进行筛选期实验室检查的前14天内不允许给予任何血液成分、造血刺激因子（包括粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、促红细胞生成素和血小板生成素等）。 10 既往抗癌治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线严重程度或NCI CTCAE版本5.0≤1级（脱发或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）。 11 育龄期女性受试者必须在开始研究用药前7天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在研究期间和末次给予研究药物后1个月内采用一种经医学认可的高效避孕措施（如：宫内节育器、避孕药或避孕套）。
排除标准	1 具有症状的、已播散到内脏的、短期内有出现危及生命的并发症风险的晚期患者（内脏危象的患者）；炎性乳腺癌。 2 合并任何其他恶性肿瘤（经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外）。 3 已知或有症状的活动性CNS转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和/或进展性生长。 4 首次给药前28天内接受过大手术者。 5 首次给药前28天内接受过放射性治疗或在试验期间直至末次用药后30天内需要接受放射性治疗；不包括非靶病灶的姑息治疗。 6 在规定的时间范围内，首剂服用试验药物之前，接受过以下任何一种抗癌治疗者；na) 在首次给药前14天内接受过任何具有抗肿瘤活性的中草药或中成药治疗；nb) 首次给药前21天内接受过化疗或任何研究性药物或其他抗肿瘤治疗。 7 在进入研究之前的7天内患者接受过以下治疗：A、已知是 CYP3A4强效抑制剂/诱导剂的药物；B、已知可以显著延长QT间期的或扭转性室速的药物（抗心律失常药如奎尼丁、异丙吡胺，普鲁卡因胺，索他洛尔等）。 8 入组前曾接受任何持续性或间歇性的如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂（不排除HDAC抑制剂西达本胺治疗不能耐受者)治疗者。 9 已知对BEBT-908、BEBT-209、来曲唑/氟维司群的任何成分有过敏史或疑似过敏症状。 10 在静息状态下，3次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTc）>480msec（仅在第一次ECG提示QTc>480msec时需要复测并取3次平均校正值）；长QT综合征病史或已证实有长QT综合征家族史；有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置。 11 无法控制的电解质紊乱，可能会影响延长QTc药物的作用（如低钙血症 12 既往合并心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、NCI CTCAE版本5.0≥2级的持续心律失常、任何级别的房颤、冠状/周边动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外（包括一过性脑缺血发作或症状性肺栓塞）。 13 临床常规建立静脉通道部位发生2级静脉炎或者2级以上的血管炎。 14 活动性炎症性肠病或慢性腹泻、短肠综合征或任何上段胃肠手术包括胃切除术；已知有吸收不良综合症或其他可能损害BEBT-209、来曲唑吸收的情况。 15 有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得性免疫缺陷综合症（AIDS）相关疾病。活动性乙型肝炎定义为：乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝e抗 原（HBeAg）阳性，且 HBV-DNA≥2000IU/mL（相当于10^4拷贝/mL）。乙肝 DNA 定量≥2000IU/mL 的患者允许筛选前使用抗病毒药物进行治疗，待病毒拷贝降低到2000IU/mL 以下方可入组，但在试验期间患者n需持续接受抗乙肝病毒治疗；活动性丙型肝炎定义为HCV RNA 高于检测上限。 16 首次给药前28天内，存在需要抗感染治疗的活动性感染（≥2级）或有不明原因发热超过 38℃。 17 首次给药前既往抗肿瘤治疗引起的任何毒性尚未恢复CTCAE 5.0等级评价≤1级（除非脱发、或其他不构成安全风险的≤2级不良事件）。 18 其他严重急性或慢性医学或精神病症或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险或增加研究药物给药相关的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为患者不适合参与本研究的其他情况。 19 有血糖控制不佳的糖尿病（经降糖治疗后空腹血糖≥7.0mmol/L，或HbA1c≥6.5%）。 20 未进行卵细胞体外保存而5年内计划再生育的女性。 21 有近期或主动自杀意念或行为。 22 研究者判断的其他不适合参加本研究的情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:BEBT-209胶囊 英文通用名:BEBT-209Capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:50mg;25mg 用法用量:口服，一天2次，每次75mg 用药时程:每天2次，连续给药3周，停药1周，共28天为一个周期 2 中文通用名:BEBT-209胶囊 英文通用名:BEBT-209Capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:25mg 用法用量:口服，一天2次，每次25mg 用药时程:每天2次，连续给药3周，停药1周，共28天为一个周期 3 中文通用名:注射用BEBT-908 英文通用名:BEBT-908forInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:25mg/瓶 用法用量:静脉滴注，单药治疗组队列1为22.5mg/m2，联合BEBT-209治疗组队列2和队列4为15mg/m2及队列3和队列5为22.5mg/m2。 用药时程:每28天为一个治疗周期；每周期第1周和第3周的第1、3、5天（即每周期第1、3、5、15、17、19天）给药，第2周和第4周停药。 4 中文通用名:来曲唑片 英文通用名:LetrozoleTablets 商品名称:Femara 剂型:片剂 规格:2.5mg 用法用量:口服给药，每天1次，每次1片 用药时程:每28天一个周期，早上与BEBT-209一同空腹给药 5 中文通用名:氟维司群注射液 英文通用名:FulvestrantInjection 商品名称:芙仕得/Faslodex 剂型:注射剂 规格:5ml:0.25g 用法用量:肌肉注射，第1周期第1周和第3周的第2天给药，之后每个周期的第2天给药1次(500mg/次) 用药时程:每28天一个周期，在每次BEBT-209和BEBT-908给药后隔天给药

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 最大耐受剂量（MTD），剂量限制性毒性反应（DLT） DLT观察期 安全性指标 2 PK特征：Cmax、Tmax、t1/2、Kel、MRT、AUC0-48h、AUC0-last、CL、Vd等 给药前1小时至给药后24小时 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 生命体征、体格检查、实验室检查、ECOG评分、不良事件、合并用药等 入组至试验结束 安全性指标 2 客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）等 入组至试验结束 有效性指标

1	姓名	欧阳取长	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13973135318	Email	oyqc1969@126.com	邮政地址	湖南省-长沙市-长沙市岳麓区桐梓坡路 283 号
	邮编	410000	单位名称	湖南省肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	湖南省肿瘤医院	欧阳取长	中国	湖南省	长沙市
2	中国医学科学院肿瘤医院	徐兵河	中国	北京市	北京市
3	天津市肿瘤医院	史业辉	中国	天津市	天津市
4	中山大学孙逸仙纪念医院	汪颖	中国	广东省	广州市
5	中南大学湘雅医院	王守满	中国	湖南省	长沙市
6	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
7	江苏省肿瘤医院	张莉莉	中国	江苏省	南京市
8	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江省	杭州市
9	河南省肿瘤医院	闫敏	中国	河南省	郑州市
10	临沂市肿瘤医院	王京芬	中国	山东省	临沂市
11	广西医科大学附属肿瘤医院	陆永奎	中国	广西壮族自治区	南宁市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	湖南省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-11-10

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 234 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；