成都SKLB1028胶囊III期临床试验-SKLB1028胶囊治疗FLT3突变的复发/难治性AML患者的Ⅲ期研究

登记号	CTR20202269	试验状态	进行中
申请人联系人	夏雪芳	首次公示信息日期	2020-12-28
申请人名称	石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司/ 四川大学

登记号	CTR20202269
相关登记号	CTR20160348,CTR20190952
药物名称	SKLB1028胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	FLT3突变的复发/难治性急性髓系白血病
试验专业题目	SKLB1028胶囊治疗FLT3突变的复发/难治性AML患者的随机、开放、挽救性化疗对照、多中心Ⅲ期研究
试验通俗题目	SKLB1028胶囊治疗FLT3突变的复发/难治性AML患者的Ⅲ期研究
试验方案编号	HA114-CSP-003	方案最新版本号	V3.0
版本日期:	2021-06-18	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	夏雪芳	联系人座机	0311-67808812	联系人手机号	18963980673
联系人Email	xiaxuefang@mail.ecspc.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-海淀区莲花池东路39号西金大厦二楼石药集团	联系人邮编	100089

主要目的： 1.期中分析主要目的：通过评估SKLB1028治疗FLT3突变，R/R AML的完全缓解/部分血液学恢复的完全缓解率（CR/CRh），确证SKLB1028的临床获益； 2.试验最终主要目的：确证SKLB1028治疗FLT3突变，R/R AML的总生存期（OS）优于对照组FLT3突变。 次要目的： 1.确证SKLB1028治疗FLT3突变，R/R AML的无事件生存期（EFS）优于对照组FLT3突变； 2.确证SKLB1028治疗FLT3突变，R/R AML的缓解持续时间（DOR）优于对照组； 3.比较SKLB1028与挽救性化疗治疗FLT3突变，R/R AML的安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参加研究并签署知情同意书； 2 男性或女性中国患者，年龄≥18岁； 3 病理学和形态学诊断符合世界卫生组织（WHO）2016年分类的原发性AML或者继发于骨髓增生异常综合征（MDS）的AML； 4 受试者接受一线AML治疗（进行或未进行HSCT）后出现难治或复发； 5 5.t由中心实验室检测受试者骨髓或外周血FLT3突变阳性。如果根据研究者判断，受试者疾病处于快速增殖状态，无法等待中心实验室的检测结果，则可以根据受试者末次干预性治疗结束后进行的当地实验室检测结果入组。结果显示存在以下任何FLT3突变类型则可入选：FLT3内部串联重复（ITD）、FLT3酪氨酸激酶域（TKD）/D835或FLT3-TKD/I836 6 ECOG评分≤2； 7 根据研究者的评估，受试者符合本试验方案中挽救性化疗方案的治疗标准； 8 实验室检查结果符合以下标准：na、t血清AST、ALT≤3.0×ULN；nb、t总血清胆红素≤1.5×ULN；nc、t血清肌酐≤3.0×ULN或肾小球滤过率≥30mL/min。 9 受试者能够口服受试药物； 10 育龄期女性/男性受试者需在签署知情同意书开始直至末次给药后180天采取充分的非药物避孕措施，并不得捐献精子或卵子。
排除标准	1 确诊的急性早幼粒细胞白血病（APL），或BCR-ABL阳性白血病（即慢性髓系白血病急变）。 2 诊断患有继发于既往其他肿瘤（除MDS之外）化疗或放疗的AML； 3 中枢神经受累的AML（定义为临床症状高度怀疑中枢侵犯，且影像学证据支持）； 4 经对症治疗不易纠正，且既往反复发作的顽固性低钾血症或低镁血症； 5 现患临床意义显著的移植物抗宿主病（GVHD）或正在接受全身性皮质醇激素治疗GVHD； 6 既往有其它恶性肿瘤史（以下情况除外：无疾病状态5年以上者；已经完成治疗的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈或乳腺原位癌 [无论疾病状态如何]；局限性前列腺癌经过放疗或手术治疗后无复发和进展等治疗后预期可痊愈的肿瘤）； 7 筛选期患者具有临床上明显的凝血异常，比如弥散性血管内凝血（DIC）、血友病A、血友病B、血管性血友病； 8 进入研究前4周内进行过主要脏器的大手术治疗；或尚未从之前的任何有创性操作中完全恢复； 9 进入研究前4周内进行过放射治疗； 10 现患纽约心脏病协会（NYHA）分级3级或4级充血性心力衰竭，或曾有NYHA分级 3级或4级充血性心力衰竭病史者，除非在进入研究前1个月内进行了超声心动图检查，显示左心室射血分数≥45％，否则不得参加研究（NYHA分级见附录8）； 11 现患心动过缓，心率小于50次/分，使用起搏器的受试者除外； 12 筛选期心电图检测QTc＞480 ms； 13 筛选期诊断或怀疑长QT综合征（包括有长QT综合征家族史）； 14 现患二度（Mobita Ⅱ）或三度房室传导阻滞病（使用起搏器的受试者除外）； 15 筛选前6个月内具有无法控制的心绞痛或心肌梗死病史； 16 筛选期存在完全性左束支传导阻滞； 17 新出现的有临床意义的心律失常（贫血、感染及AML引起的窦性心动过速除外）或既往存在心律失常需要长时间服用可能延长QT间期药物的受试者； 18 现患活动性或无法控制的感染； 19 乙肝表面抗原阳性或既往有乙型肝炎病史者，且近3个月内伴HBV-DNA≥2000IU/mL；丙型肝炎抗体阳性者，近3月内伴HCV-RNA阳性； 20 抗人类免疫缺陷病毒抗体或抗梅毒螺旋体特异性抗体检查阳性者； 21 在服用试验药物前，距离结束上次AML治疗的时间：细胞毒类化疗药物＜2周，或者非细胞毒类药物＜5个半衰期（用于控制白细胞过多的羟基脲及其他治疗除外）； 22 受试者在服用试验药物之前两周内服用过CYP 2C8和CYP 3A4酶的强诱导剂或强抑制剂； 23 既往曾使用过其他FLT3抑制剂（如Gilteritinib，Quizatinib和Crenolanib等），索拉非尼除外； 24 孕期（筛选期血妊娠试验阳性）和哺乳期女性； 25 研究者认为不能进入研究的患者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:SKLB1028胶囊 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:50mg/粒 用法用量:空腹口服150mg，每天两次（BID） 用药时程:口服给药，每日两次，28天为一个给药周期，持续服用本试验药物直至符合终止标准，或者本产品上市。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:LoDAC方案-注射用盐酸阿糖胞苷 英文通用名:CytarabineHydrochlorideforInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg 用法用量:皮下注射（SC）或静脉注射（IV），10~20mg，每12小时1次，共7~14天。 用药时程:受试者将持续接受治疗直至符合治疗终止标准。 2 中文通用名:注射用阿扎胞苷 英文通用名:AzacitidineforInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg 用法用量:SC或IV，75mg/m^2，每天1次，共5~7天； 用药时程:受试者将持续接受治疗直至符合治疗终止标准。 3 中文通用名:HAA方案-高三尖杉酯碱（HHT） 英文通用名:HomoharringtonineInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:1ml：1mg 用法用量:静脉滴注，2mg/m^2，第1~7天（或HHT2mg/m^2，每日2次，第1~3天）； 用药时程:接受HAA方案的受试者将接受一个周期的治疗。并在一周期后进行骨髓评估，根据研究者判断疗效评估结果是否进入第二轮化疗，疾病进展的受试者将在第一周期后中止研究治疗。 4 中文通用名:HAA-注射用盐酸阿糖胞苷 英文通用名:CytarabineHydrochlorideforInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg 用法用量:静脉滴注，100~200mg/m^2，第1~7天 用药时程:接受HAA方案的受试者将接受一个周期的治疗。并在一周期后进行骨髓评估，根据研究者判断疗效评估结果是否进入第二轮化疗，疾病进展的受试者将在第一周期后中止研究治疗。 5 中文通用名:HAA-注射用盐酸阿柔比星 英文通用名:AclarubicinHydrochlorideforInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂（冻干） 规格:20mg 用法用量:静脉滴注，20mg/d，第1~7天。 用药时程:接受HAA方案的受试者将接受一个周期的治疗。并在一周期后进行骨髓评估，根据研究者判断疗效评估结果是否进入第二轮化疗，疾病进展的受试者将在第一周期后中止研究治疗。 6 中文通用名:FLAG-重组人粒细胞刺激因子（G-CSF） 英文通用名:RecombinantHumanGranulocyteColony-stimulatingFactorInjection 商品名称:立生素 剂型:注射剂 规格:150μg/支 用法用量:SC或IV，300μg/m^2，给药5天（第1至5天）。化疗完成后，再次给予G-CSF，直至ANC>0.5×10^9/L； 用药时程:接受FLAG方案的受试者将接受一个周期的治疗。并在一周期后进行骨髓评估，根据研究者判断疗效评估结果是否进入第二轮化疗，疾病进展的受试者将在第一周期后中止研究治疗。 7 中文通用名:FLAG-注射用磷酸氟达拉滨 英文通用名:FludarabinePhosphateforInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:50mg 用法用量:静脉滴注，30mg/m^2，每天1次，共5天（第2至6天） 用药时程:接受FLAG方案的受试者将接受一个周期的治疗。并在一周期后进行骨髓评估，根据研究者判断疗效评估结果是否进入第二轮化疗，疾病进展的受试者将在第一周期后中止研究治疗。 8 中文通用名:FLAG方案-注射用盐酸阿糖胞苷 英文通用名:CytarabineHydrochlorideforInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0.3g/支 用法用量:静脉滴注，1000~2000mg/m^2，每天1次共5天（第2至6天） 用药时程:接受FLAG方案的受试者将接受一个周期的治疗。并在一周期后进行骨髓评估，根据研究者判断疗效评估结果是否进入第二轮化疗，疾病进展的受试者将在第一周期后中止研究治疗。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 期中分析：试验组CR/CRh率 试验期间 有效性指标 2 最终分析：总生存期（OS） 试验结束时 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无事件生存期（EFS） 试验结束时 有效性指标 2 缓解持续时间（DOR） 试验结束时 有效性指标 3 无白血病生存期 试验结束时 有效性指标 4 CR率 试验结束时 有效性指标 5 完全缓解时间 试验结束时 有效性指标 6 缓解时间 试验结束时 有效性指标 7 造血干细胞移植率 试验结束时 有效性指标 8 输血转化率和非输血依赖维持率 试验结束时 有效性指标 9 安全性：不良事件、生命体征、实验室检查、体格检查、十二导联心电图（ECGs）、ECOG评分； 试验期间 安全性指标 10 群体药代动力学参数：CL/F、Vc/F、Vp/F、Q/F、KA和 ALAG1 试验期间 有效性指标+安全性指标 11 FLT3基因突变状态 试验结束时 有效性指标 12 探索SKLB1028活性的生物标志物 试验结束时 有效性指标 13 患者报告的结果：na)t患者报告的疲劳；nb)t欧洲五维健康量表。 试验期间 有效性指标 14 MRD＜0.01%率 试验结束时 有效性指标 15 医疗资源使用情况 试验期间 安全性指标

1	姓名	刘霆	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	02885422364	Email	liuting@scu.edu.cn	邮政地址	四川省-成都市-武侯区国学巷37号
	邮编	610041	单位名称	四川大学华西医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	四川大学华西医院	刘霆	中国	四川省	成都市
2	四川省人民医院	李慧	中国	四川省	成都市
3	宜宾市第二人民医院	黄世华	中国	四川省	宜宾市
4	重庆医科大学附属第一医院	王利	中国	重庆市	重庆市
5	新疆医科大学第一附属医院	江明	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
6	新疆维吾尔自治区人民医院	毛敏	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
7	首都医科大学附属北京友谊医院	王昭	中国	北京市	北京市
8	中国人民解放军总医院	靖彧	中国	北京市	北京市
9	北京大学第三医院	景红梅	中国	北京市	北京市
10	北京医院	刘辉	中国	北京市	北京市
11	北京大学人民医院	江倩	中国	北京市	北京市
12	中日友好医院	李振玲	中国	北京市	北京市
13	中国人民解放军总医院第五医学中心	郭梅	中国	北京市	北京市
14	内蒙古医科大学附属医院	黄彬涛	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
15	中国医科大学附属盛京医院	杨威	中国	吉林省	吉林市
16	中国医科大学附属第一医院	颜晓菁	中国	辽宁省	沈阳市
17	吉林大学第一医院	高素君	中国	吉林省	吉林市
18	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	刘爱春	中国	黑龙江省	哈尔滨市
19	河南省肿瘤医院	张丽娜	中国	河南省	郑州市
20	天津医科大学总医院	付蓉	中国	天津市	天津市
21	河北医科大学第二医院	任金海	中国	河北省	石家庄市
22	山西白求恩医院	马梁明	中国	山西省	太原市
23	山西省肿瘤医院	苏丽萍	中国	山西省	太原市
24	福建省漳州市医院	林聪猛	中国	福建省	漳州市
25	厦门大学附属第一医院	李志峰	中国	福建省	厦门市
26	浙江省人民医院	童向民	中国	浙江省	杭州市
27	浙江大学医学院附属第二医院	钱文斌	中国	浙江省	杭州市
28	海南省人民医院	林丽娥	中国	海南省	海口市
29	昆明医科大学第二附属医院	周泽平	中国	云南省	昆明市
30	广东省人民医院	杜欣	中国	广东省	广州市
31	海南医学院第一附属医院	胡敏	中国	海南省	海口市
32	中山大学孙逸仙纪念医院	李益清	中国	广东省	广州市
33	南昌大学第一附属医院	李菲	中国	江西省	南昌市
34	贵州医科大学附属医院	王季石	中国	贵州省	贵阳市
35	遵义医科大学附属医院	袁钟	中国	贵州省	遵义市
36	中南大学湘雅医院	赵谢兰/祝焱	中国	湖南省	长沙市
37	十堰市太和医院	万楚成	中国	湖北省	十堰市
38	襄阳市中心医院	袁国林	中国	湖北省	襄阳市
39	河南科技大学第一附属医院	杨海平	中国	河南省	洛阳市
40	河北大学附属医院	化罗明	中国	河北省	保定市
41	皖南医学院弋矶山医院	黄东平	中国	安徽省	芜湖市
42	北京大学国际医院	胡文青	中国	北京市	北京市
43	青岛大学附属医院	赵春亭	中国	山东省	青岛市
44	中山大学附属肿瘤医院	梁洋	中国	广东省	广州市
45	上海交通大学医学院附属同仁医院	刘立根	中国	上海市	上海市
46	河南省人民医院	朱尊民	中国	河南省	新乡市
47	苏北人民医院	孙梅	中国	江苏省	扬州市
48	泉州市第一医院	朱雄鹏	中国	福建省	泉州市
49	华中科技大学同济医学院附属协和医院	李秋柏	中国	湖北省	武汉市
50	江苏省人民医院	朱雨	中国	江苏省	南京市
51	哈尔滨医科大学附属第二医院	王京华	中国	黑龙江省	哈尔滨市
52	山西医科大学第二医院	马艳萍	中国	山西省	太原市
53	无锡市人民医院	周新	中国	江苏省	无锡市
54	贵州省人民医院	郭鹏翔	中国	贵州省	贵阳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会	同意	2020-10-27
2	四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会	同意	2020-12-14
3	四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会	同意	2021-07-22
4	四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会	同意	2021-08-23

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 315 ；
已入组人数	国内: 30 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-03-24；
第一例受试者入组日期	国内：2021-03-31；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；