上海FCN-159片I期临床试验-FCN-159片在1 型神经纤维瘤病患者中的Ⅰ/II期临床试验

登记号	CTR20202330	试验状态	进行中
申请人联系人	陈磊磊	首次公示信息日期	2020-11-17
申请人名称	上海复星医药产业发展有限公司/ 重庆复创医药研究有限公司

登记号	CTR20202330
相关登记号	暂无
药物名称	FCN-159 片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	需全身治疗的1型神经纤维瘤
试验专业题目	一项多中心、开放、单臂I 期剂量探索和II 期剂量扩展研究，评价FCN-159 在1 型神经纤维瘤病患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤活性
试验通俗题目	FCN-159片在1 型神经纤维瘤病患者中的Ⅰ/II期临床试验
试验方案编号	FCN-159-002	方案最新版本号	4.0
版本日期:	2021-10-13	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	陈磊磊	联系人座机	021-33987595	联系人手机号
联系人Email	chenleilei@fosunpharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-宜山路1289号 复星科技园 A楼 513室	联系人邮编	200233

I 期主要目的： 1）评价每日口服给药FCN-159的安全性和耐受性。 2）确定最大耐受剂量（Maximaltolerateddose，MTD）和II期临床研究推荐剂量（Recommendedphase2dose，RP2D）。 II 期主要目的： 根据REiNS标准评价FCN-159的疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	2岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 队列1：＞18 岁且≤70 岁；队列2：2-18 岁（含）且能够吞咽整片药物。 2 患者必须诊断为有NF1相关的丛状神经纤维瘤（PN）并且依据研究者判断需要全身治疗的有症状的患者。PN定义为沿神经生长，可累及到多个神经束和分支的神经纤维瘤。脊髓PN累及两个或以上的节段，节段之间有连接或沿神经外侧延伸。1型神经纤维瘤病（NF1）的诊断符合以下2项诊断标准中的至少1项：1)基因检查确认：即在经过CLIA认证的实验室（等同的）检测NF1胚系突变阳性。注：NF1胚系突变阳性需经FCN-159-002中心实验室确认，或者有CLIA认证的实验室（等同的）出具的NF1突变检测报告。2)临床和影像学检查确认：根据临床NIH共识标准，至少满足以下7条中的2条NF1诊断标准：a.≥6个牛奶咖啡斑（cafe-au-laitmacules）（青春期前患者大于或等于0.5cm，青春期后患者大于或等于1.5cm）；b.腋窝或腹股沟雀斑；c.≥2个任何类型的神经纤维瘤，或≥1个丛状神经纤维瘤；d.视神经胶质瘤；e.两个或多个Lisch结节（虹膜错构瘤）；f.特征性的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）；g.一级亲属诊断为NF1。 3 患者应该满足以下标准之一：a.必须由研究者判断为在不引起实质性损伤的情况下不可完整手术切除，或手术风险高不适合手术，或患者拒绝手术。如由于包裹或靠近重要结构、有侵袭性或血管丰富。NF1必须或有可能引起造成有意义的并发症，如(但不限于)可能会影响呼吸道或大血管的头颈部病变，导致脊椎病的椎旁病变，导致神经压迫和功能丧失的臂丛或腰丛病变，可导致严重畸形(如眼眶病变)或显著毁容的病变，导致肢体肥大或功能丧失的病变，及疼痛性病变。b.既往接受手术治疗的患者，如果PN切除不完整，术后残留超过原发病灶的15%，或手术后复发，且在一个维度测量的病灶至少3cm，符合入组标准。手术至首次FCN-159给药至少间隔28天。 4 患者必须有一个可测量的病灶，定义为至少在一个维度上长度至少为3厘米，可接受MRI进行有效性评估。 5 患者（＞16岁）：Karnofsky体能水平≥70%；患者（≤16岁）：Lansky体能得分≥70%，见附录18。注：因PN继发瘫痪而被轮椅束缚的患者，当他们坐在轮椅上时，应被视为非卧床，允许入组。同样，由于气道PN需要机械通气支持，例如需要气管切开或CPAP的，而行动不便的患者也将被视为非卧床，允许入组。 6 凝血功能：国际标准化比值（INR)及活化部分凝血活酶时间（APTT)≤1.5ULN。 7 患者或及其法定监护人（如果患者＜18岁）能够理解和自愿签署书面知情同意书。 8 对于有生育能力的患者：患者应同意使用高效的避孕方法，即激素联合避孕，与排卵抑制相关的仅孕酮激素避孕，宫内节育器，宫内节育系统，两侧输卵管阻塞，伴侣输精管结扎或在治疗期间及研究治疗末次给药后至少90天内禁欲。男性患者应同意在最后一次给药后至少90天内避免捐献精子。 9 避免过多阳光暴露，并且在预期会阳光暴露的情况下愿意使用足量的防晒霜。 10 （ I 期特有入选标准）1.患者有足够的器官和骨髓功能：中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L；血红蛋白≥9g/dL（14天内无红细胞输注）；血小板≥100×109/L（14天内无血小板输注）；基于年龄血清总胆红素≤1.5×正常值上限（upperlimitnormal，ULN），具有Gilbert综合征的患者为≤3.0×ULN；天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）≤2.5×ULN；白蛋白≥3g/dL；肌酐 11 （ II 期特有入选标准）1.患者有足够的器官和骨髓功能：中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L；血红蛋白≥9g/dL（14天内无红细胞输注）；血小板≥75×109/L（14天内无血小板输注）；基于年龄血清总胆红素≤1.5×正常值上限（upperlimitnormal，ULN），具有Gilbert综合征的患者为≤3.0×ULN；天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）≤2.5×ULN；白蛋白≥3g/dL；肌酐
排除标准	1 既往接受过如下治疗之一的患者：a.入组前3个月内接受过针对NF1化疗的患者，且正在进行治疗的毒副反应＞1级（脱发除外）。b.开始FCN-159治疗前14天内接受过替普法尼（tipifarnib），吡非尼酮（pirfenidone），聚乙二醇干扰素（Peg-Interferon），索拉非尼（sorafenib）或其他VEGFR抑制剂等任何药物或生物治疗的患者。c.接受FCN-159治疗前14天内接受过CYP3A4、CYP2C8和CYP2C9强效抑制剂或诱导剂（CYP2C8和CYP2C9中效诱导剂），皮肤外用除外。d.接受FCN-159治疗前7天内使用促进血小板或白细胞数量或功能的生长因子。e.接受FCN-159治疗前4周内，接受过放射治疗，手术治疗或者免疫治疗的患者。f.接受FCN-159治疗前4周，参加过其他干预性临床试验的患者。g.既往使用司美替尼或任何其他MEK1/2抑制剂治疗(针对II期)。 2 需要化疗、放疗或手术治疗的与NF1相关的恶性肿瘤，如中高级别视神经胶质瘤或恶性周围神经鞘瘤。 3 患者有其他恶性肿瘤病史或同时患有其他恶性肿瘤（不包括治愈的非黑色素瘤皮肤基底细胞癌、乳腺原位癌或宫颈原位癌，以及5年内无疾病证据的其他恶性肿瘤）。 4 不能接受MRI检查和/或有MRI检查的禁忌症（例如，由于假体、矫正器或牙科矫正器，或由于干扰MRI上靶PN的体积分析）。 5 未控制稳定的高血压（尽管有药物治疗）：a.成年患者：在现有抗高血压治疗下，重复检查提示收缩压或舒张压>140/90mmHg。b.儿科患者：血压（BP）大于或等于年龄、身高和性别的第95个百分位，如附录19所述。 6 患者存在吞咽困难，活动性消化系统疾病，吸收不良综合症，或其他影响研究药物服用吸收的情况。 7 既往或目前有视网膜静脉阻塞（RVO)、视网膜色素上皮剥离（RPED）、青光眼及其他有意义异常的眼科检查。 8 间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎。 9 心脏功能或合并疾病符合下述情况之一将排除：a.筛选期在研究中心进行3次12导联心电图（electrocardiogram，ECG）测量，根据采用仪器的QTcF公式计算三次平均值，QTcF>470毫秒；对于存在QTcF延长危险因素的患者，如无法纠正低钾血症、遗传性长QT综合征；或接受延长QTcF间期的药物（主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物）。潜在延长QTcF间期的药物，见附录20。b.美国纽约心脏病学会（NewYorkHeartAssociation，NYHA）分级≥3级的充血性心力衰竭；c.具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II度房室传导阻滞；d.已知并发临床有意义冠心病、心肌病，严重瓣膜病。e.超声心动图检查显示。左室射血分数LVEF＜50%。 10 伴活动性细菌、真菌或病毒感染，包括活动性乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒DNA超过1000IU/ml或符合研究中心诊断活动性乙肝感染标准），丙型肝炎（丙肝病毒RNA阳性），人免疫缺陷病毒感染（HIV阳性）。 11 怀孕或哺乳期妇女。 12 已知对研究药物，其它MEK1/2 抑制剂或其辅料过敏。 13 研究者认为会妨碍参与研究或无法依从安全性要求的具有临床意义的情况。 14 按照当前临床中心COVID-19 指南和要求无法亲自到访的。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:FCN-159片 英文通用名:FCN-159Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:1mg 用法用量:4mg、6mg、8mg和12mg，允许根据本试验中的PK，安全性数据进行剂量调整；连续用药，一天1次，空腹口服，28天为一个治疗周期。 用药时程:连续用药，28天为一个周期，直到疾病进展，不可耐受性毒性，撤回知情或研究结束 2 中文通用名:FCN-159片 英文通用名:FCN-159Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:1mg 用法用量:可能剂量水平：4mg、6mg、8mg和12mg，成人患者口服。在成人的适应症RP2D确定后，来确定儿童患者的剂量水平。允许根据本试验中的PK、PD和安全性数据进行剂量调整。连续用药，一天1次，空腹口服，28天为一个治疗周期。 用药时程:连续用药，28天为一个周期，直到疾病进展，不可耐受性毒性，撤回知情或研究结束 3 中文通用名:FCN-159片 英文通用名:FCN-159Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:1mg 用法用量:可能剂量水平：4mg、6mg、8mg和12mg，成人患者口服。在成人的适应症RP2D确定后，来确定儿童患者的剂量水平。允许根据本试验中的PK、PD和安全性数据进行剂量调整。连续用药，一天1次，空腹口服，28天为一个治疗周期。 用药时程:连续用药，28天为一个周期，直到疾病进展，不可耐受性毒性，撤回知情或研究结束

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性：剂量限制性毒性（doselimitingtoxicity，DLT）的发生情况。 I 期，首次给药后的1个周期内（28天） 安全性指标 2 最大耐受剂量和临床II期推荐剂量。 I 期 有效性指标+安全性指标 3 BIRC 评估的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR） II 期 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 其他安全性终点 I 期 安全性指标 2 治疗期间发生的不良事件的类型和频率，根据美国国立癌症研究所不良事件通用毒性标准（NCI-CTCAE）5.0版评价毒性级别； I 期治疗期间 安全性指标 3 治疗期间发生的严重不良事件（seriousadverseevents，SAE）和导致永久停药的毒性反应； I 期治疗期间 安全性指标 4 末次用药后30 天内的死亡事件频率及其原因； I 期末次用药后30 天内 安全性指标 5 根据NCI- CTCAE 5.0 版分级的实验室安全检查结果； I 期 安全性指标 6 生命体征的变化； I 期 安全性指标 7 神经纤维瘤相关症状的变化。 I 期 有效性指标+安全性指标 8 其他疗效终点：通过MRI体积分析PN的体积变化，研究者/BIRC评价客观缓解率（objectiveresponserate，ORR），研究者/BIRC评价的临床获益（Clinicalbenefitrate,CBR），评估包括CR、PR、持续SD超过6个月。 I 期 有效性指标 9 FCN-159单药PK参数。 I 期 有效性指标 10 其他有效性终点：根据研究者和/或BIRC评估的客观缓解率（ORR）、临床获益（CBR）、疾病控制率（DCR）、无进展时间（PFS）、至疾病进展时间（TTP）、至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）、1-年PFS率，2-年PFS率、总生存OS。 II 期 有效性指标 11 治疗剂量强度。 II 期 有效性指标+安全性指标 12 AE的发生类型和频率，根据NCI-CTCAE5.0版评价毒性级别；研究期间发生的SAE和导致永久停药的毒性反应； II 期 安全性指标 13 神经纤维瘤相关症状的变化。 II 期 有效性指标+安全性指标 14 治疗期间及治疗结束后30 天的死亡事件频率及其原因； II 期 安全性指标 15 根据NCI-CTCAE 5.0 版分级的实验室安全检查结果； II 期 安全性指标 16 群体药代动力学参数。 II 期 有效性指标 17 临床结局变量：患者和观察者报告结局及功能性检查。 I 期+II 期 有效性指标 18 PD标记物：在FCN-159给药前，给药后C1D1，C1D8和稳态时采集样本，评价外周血单个核细胞（PBMC）中ERK2磷酸化的抑制情况。 I 期 有效性指标 19 其他疗效评估包括：研究者和BIRC评估的缓解持续时间(DOR)，至进展时间（TTP），至缓解时间(TTR)，无进展生存(PFS)，1-年PFS率，2-年PFS率和总生存（OS）。 I期探索性终点 有效性指标 20 评估CYP2C9肝酶多态性（仅用于≥12岁）。 I期探索性终点 安全性指标 21 生命体征变化。 II 期 安全性指标 22 1）通过3D激光扫描评估FCN-159对NF1相关的PN的影响，如适用；n2）评估CYP2C9肝酶多态性（仅用于≥12岁）。 II期探索性终点 有效性指标+安全性指标

1	姓名	林晓曦	学位	医学博士	职称	主任医师，教授
	电话	13701997136	Email	linxiaoxi@126.com	邮政地址	上海市-上海市-制造局路639号
	邮编	200011	单位名称	上海交通大学医学院附属上海第九人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海交通大学医学院附属上海第九人民医院	林晓曦	中国	上海市	上海市
2	首都医科大学附属北京天坛医院	李文斌	中国	北京市	北京市
3	南方医科大学南方医院	曾抗	中国	广东省	广州市
4	华中科技大学同济医学院附属协和医院	陶娟	中国	湖北省	武汉市
5	河北医科大学第二医院	李艳玲	中国	河北省	石家庄市
6	浙江大学医学院附属儿童医院	王金湖	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海交通大学医学院附属第九人民医院 临床试验伦理审查专委会	同意	2020-09-10
2	首都医科大学附属北京天坛医院	同意	2020-11-04
3	首都医科大学附属北京天坛医院	同意	2021-01-05
4	上海交通大学医学院附属第九人民医院 临床试验伦理审查专委会	同意	2021-01-06
5	南方医科大学南方医院	同意	2021-03-31
6	华中科技大学同济医学院附属协和医院 医学伦理委员会	同意	2021-08-03
7	上海交通大学医学院附属第九人民医院 临床试验伦理审查专委会	同意	2021-08-17
8	河北医科大学第二医院 临床试验伦理委员会	同意	2021-09-16
9	上海交通大学医学院附属第九人民医院 临床试验伦理审查专委会	同意	2021-12-02

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 145 ； 国际: 160 ；
已入组人数	国内: 39 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-03-16；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：2021-03-26；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；