广州QBW251胶囊II期临床试验-QBW251 在支气管扩张患者的安全性和药效学的随机双盲研究

登记号	CTR20202545	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2020-12-14
申请人名称	Novartis Pharma AG/ 诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20202545
相关登记号	暂无
药物名称	QBW251胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	支气管扩张
试验专业题目	一项评估QBW251 在支气管扩张患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机、受试者和研究者设盲、安慰剂对照、平行组研究
试验通俗题目	QBW251 在支气管扩张患者的安全性和药效学的随机双盲研究
试验方案编号	CQBW251C12201	方案最新版本号	V01
版本日期:	2021-03-01	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	800-8101555	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区针织路23号中国人寿金融中心5层	联系人邮编	100026

本研究旨在确定支气管扩张患者使用QBW251 增强囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）治疗是否可以表现以下相关的临床安全性和有效性：粘膜纤毛清除改善伴细菌定植减少（气道阻塞的潜在诱发因素），减少气道炎症，降低疾病加重和粘液负荷，改善肺功能、临床症状和生活质量，从而进一步支持QBW251用于支气管扩张的开发。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在进行任何评估之前，必须获得书面知情同意书. 2 经胸部HRCT 确诊为支气管扩张. 3 痰液细菌载量≥106 CFU/mL且存在至少一种潜在病原微生物（流感嗜血杆菌、卡n他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄n食单胞菌或任何潜在致病性非发酵革兰氏阴性细菌），通过稀释/生长测定。任n何拟纳入且未纳入7 种方案定义病原体列表的微生物均需经指导委员会与诺华联n合批准方可纳入 4 在筛选前12个月内记录了至少一次支气管扩张加重病史。 5 支气管分泌过多的患者，定义为筛选前12 个月内大多数天（定义为>50%天）发n生至少连续三个月的咳痰，通过患者回忆（记忆）记录或受试者记录进行评估。 6 如果患者在筛选前3个月内接受了稳定剂量的LABA/LAMA 或LABA/ICS 或nLABA/LAMA/ICS 固定或自由联合用药治疗，则允许受试者继续接受其相关方n案治疗作为维持治疗。如果受试者在筛选前3 个月以稳定剂量接受大环内酯类药n物治疗，则允许继续使用大环内酯类药物作为维持治疗。n如果接受处方治疗，则在筛选前至少接受4 周未变的胸部理疗的患者可以纳入n研究。 7 经研究者判定肺部状态临床稳定，并且在研究过程中不太可能需要对标准治疗n方案进行任何变更。 8 能够在筛选期根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）指南进行可靠、可n重复的肺功能检测操作。在筛选期，对于不符合ATS/ERS 肺活量测定可接受性n和重现性要求的受试者，将允许在筛选期额外进行一次重复检测。 9 能够与研究者良好沟通，理解并遵守研究要求。受试者应能够理解并签署书面n知情同意书。 10 筛选时年龄≥18 岁的男性或女性患者。
排除标准	1 入组时、入组前5个半衰期或30天内（以时间长者为准）使用其他研究药物；n或使用了当地法规要求的更长的时间。目前或计划在本研究期间参加另一项临n床试验。 2 对研究药物或相似化学类别的药物或辅料有超敏反应史。 3 有长QT 综合征病史或筛选期和基线时QTcF 间期延长（男性QTcF>450 ms，女n性QTcF>460 ms）的受试者。 4 随机分组前出现具有临床意义的ECG 异常的受试者n注：具有临床意义的异常可能包括但不限于：左束支阻滞、沃尔夫-帕金森-怀n特综合征、具有临床意义的心律不齐（例如房颤、室性心动过速）。 5 筛选期有肝病病史或目前接受肝病治疗的受试者，包括但不限于急性或慢性肝n炎、肝硬化或肝衰竭或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶n（ALT）比值（AST/ALT）或凝血酶原时间国际标准化比值（PT/INR）超过n1.5×ULN。 6 过去5 年内有任何器官系统（皮肤局部基底细胞癌除外）的肺移植或恶性肿瘤n病史，无论是否接受过治疗，也无论是否存在局部复发或转移的指征（皮肤局n部基底细胞癌除外)。允许因癌症以外的其他原因进行肺段切除术的受试者纳入n研究。有癌症史且无病生存期≥5 年的受试者可与诺华医学监查员根据具体情况n讨论并达成一致后纳入研究。 7 妊娠或哺乳期女性，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止时的状态，经hCG 实验室检查阳性证实。 8 有生育能力的女性，定义为生理上具有怀孕能力的所有女性，若她们在参与研究期间使用可接受的有效避孕方法，则可以入组。可接受的有效避孕方法包括：n1.完全禁欲（如果符合受试者的首选和日常生活方式）。定期禁欲（例如日历避孕法、排卵期避孕法、安全期避孕法、排卵后避孕法）和体外射精都是不可接受的避孕方法。n2. 女性绝育（进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、子宫全切术或输卵管扎（服用研究药物前至少6 周）。仅在卵巢切除术的情况下，只有通过随访激素水平评估才能确认女性的生殖状态。n3. 男性绝育（筛选前至少6 个月）。输精管切除的男性伴侣应该是研究中女n性受试者的唯一性伴侣n4. 屏障避孕法：避孕套或闭塞帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。适用于United Kingdom of Great Britian and Northen Ireland（大不列颠及北爱尔兰联合王国）（UK[英国]）：含杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。n5. 放置宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS）请注意，全身性激素避孕（例如口服避孕或激素阴道避孕环）不是可接受的避孕方法，因为QBW251 可能影响降低这些激素的全身水平，从而使其无效。如果当地法规偏离了上述预防妊娠的避孕方法，则适用当地法规，并将在ICF中描述。n如果女性自然（自发性）闭经12 个月并具有适当的临床特征（例如年龄适当、血管舒缩症状病史）或至少6 周前进行过手术双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎，则其被视为绝经后女性以及无生育能n力的女性。仅在卵巢切除术的情况下，只有当通过随访激素水平评估确认女性的生殖状态时，才认为其不具有生育能力. 9 在第1天前1周内使用“禁用治疗”章节中禁止的处方药。 10 筛选期研究者认为具有临床意义的实验室检查值异常（包括r-GT、AST、nALT、总胆红素或肌酐）。关于肝脏参数的其他指南，请参见排除标准#5 11 因慢性低氧血症需要长期氧治疗的受试者。通常是需要每天通过家用氧气瓶或n制氧机进行氧治疗>12 小时的受试者。注：允许睡眠期间短暂性氧饱和度降低的n受试者进行夜间氧治疗。 12 支气管扩张受试者，其肺部急性加重伴以下3 种或3 种以上关键症状加重至少n48 小时：n咳嗽：n痰量和/或稠度；n脓痰；n喘不过气和/或运动耐量降低；n疲乏和/或不适；n咯血n以及n临床医生确定在筛选前4 周内需要改变支气管扩张治疗（例如，需要全身性糖n皮质类固醇治疗和/或全身性或吸入性抗生素）。n如果在筛选前4 周或筛选至基线之间（请参见上文的定义）发生加重事件，则n该受试者不得入组。受试者可在加重消退后4 周重新筛选一次。 13 咯血，在筛选前4 周内的任何时间需要医疗干预。 14 支气管扩张主要表征为孤立性空洞性肺病变。 15 需要治疗的支气管扩张受试者，可能干扰QBW251 有效性评估或不太可能对nQBW251 产生反应，具体如下：n疑似活动性肺结核或目前正在接受活动性肺结核治疗的受试者不可入组。注：n有肺结核病史的受试者如果符合以下要求，可入组：基线访视前12 个月内有适n当药物治疗史，影像学检查结果为阴性，表明活动性结核病复发的可能性较低n初步诊断为活动性过敏性支气管肺曲霉病和哮喘的受试者。n囊性纤维化受试者 16 患有重度肺气肿的当前或既往吸烟者。n吸烟史包括Bidi 或其他类似的非过滤香烟史。其计数方法应与标准香烟相同。n吸烟史不包括偶尔吸雪茄、烟斗、电子烟或吸入尼古丁产品 (Dinakar, 2016)。n注：既往吸烟者可以定义为筛选期或评估时已≥6 个月未吸烟的受试者。 17 根据国际ERS/ATS 指南的定义，患有其他伴随肺部疾病的受试者，包括但不限n于COPD、哮喘、间质性肺纤维化（IPF）、肉状瘤病或其他肉芽肿或感染过n程。对于患有伴气道高反应性特征的 COPD 和哮喘受试者以及COPD-哮喘重叠n综合征的患者可以加入本试验，只要不是首要的，主要的确诊疾病。 18 目前正在接受非结核分枝杆菌（NTM）肺部疾病治疗的受试者。如果已接受过n相关治疗，则在前12 个月内，受试者有一次或多次鸟复合分枝杆菌、脓疡分枝n杆菌、堪萨斯分枝杆菌、海鱼分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、猿猴分枝杆菌或龟分n枝杆菌阳性培养物的话，则排除出研究，但所有后续NTM培养物（至少两次）n均为阴性，且研究者认为受试者不符合ATS 关于NTM-肺部疾病标准的情况除外。 19 在筛选前4 周内接受过任何可能影响治疗疗效的药物的受试者，包括全身性或n吸入性类固醇（ICS 单药）、其他全身性免疫调节剂、粘液溶解剂或高渗性脱水n药、重组人DNA 酶、任何全身性或吸入性抗生素。 20 体质指数（BMI）超过40 kg/m2 的受试者。 21 已知不依从用药史或无法/不愿意填写受试者电子日志或受试者报告结局问卷的n受试者。 22 近期（最近3 年内）患有自主神经功能不良和/或具有复发病史（例如反复发作n的昏厥、心悸等）。 23 筛选访视前6 个月内接受过重大血管手术的受试者。 24 具有肾脏、心血管（例如但不限于不稳定性缺血性心脏病、NYHA III/IV 级左心n室衰竭、心肌梗死）、神经、内分泌、免疫、精神、胃肠道或血液学临床意义异常的受试者，可能干扰研究治疗有效性和安全性评估的受试者，或患有I 型糖n尿病或未控制的II 型糖尿病受试者。n注：具有临床意义定义为研究者认为通过参与研究将危及受试者安全性、如果n疾病/状况在研究期间加重会影响有效性和安全性分析或可能影响受试者依从性n或妨碍研究完成的任何疾病。 25 已知或疑似有持续、慢性或复发性HIV、乙型肝炎/丙型肝炎感染性疾病史。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:QBW251胶囊 英文通用名:QBW251Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:300mg 用法用量:口服 用药时程:一天两次，每次300mg，用药时程：连续用药共计12周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:QBW251安慰剂 英文通用名:QBW251Placebo 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:0mg 用法用量:一天两次 用药时程:连续用药共计12周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 QBW251 治疗12 周后，与安慰剂相比，自n发痰液中潜在病原微生物的菌落形成单位n（CFU/mL）较基线变化的有效性。 治疗12周后 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗12 周后痰培养中无任何潜在病原菌的nCFU 的受试者比例 治疗12周后 有效性指标 2 治疗12 周后支气管扩张生活质量问卷n（QOL-B）（呼吸道症状领域）较基线的n变化。 治疗12周后 有效性指标 3 治疗12 周后急救药物使用（沙丁胺醇）较n基线的变化。 治疗12周后 安全性指标 4 治疗12 周后纤维蛋白原血浆浓度较基线的n变化 治疗12周后 有效性指标 5 治疗12 周后通过HRCT 测量气道壁和管腔n参数以及整体和局部空气潴留的程度相对n基线的变化 治疗12周后 有效性指标 6 第1 天和第28 天的Cmax, AUC 参数值; 第n56 天和第84 天给药前和给药后浓度nCtrough 和（适用于选定研究中心的受试者n亚组）。 治疗12周后 有效性指标+安全性指标 7 对于所有其他受试者，在第1、28、56 和n84 天评估给药前和给药后的浓度(Ctroughn和Cmax)。 治疗12周后 有效性指标+安全性指标 8 研究期间的所有安全性终点（包括不良事n件、生命体征、ECG 和安全性实验室检查n结果变化） 治疗12周后 安全性指标 9 治疗12 周后支气管扩张剂治疗前后nFEV1、FVC 较基线的变化，通过肺活量测n定法测量 治疗12周后 有效性指标

1	姓名	钟南山	学位	院士	职称	主任医师
	电话	020-83062893	Email	nanshan@vip.163.com	邮政地址	广东省-广州市-越秀区沿江西路151号
	邮编	510120	单位名称	广州医科大学附属第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广州医科大学附属第一医院	钟南山	中国	广东省	广州市
2	广州医科大学附属第一医院	关伟杰	中国	广东省	广州市
3	上海市肺科医院	徐金富	中国	上海市	上海市
4	上海交通大学医学院附属瑞金医院	瞿介明	中国	上海市	上海市
5	复旦大学附属中山医院	宋元林	中国	上海市	上海市
6	Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta	Montserrat Vendrell	西班牙	西班牙	吉罗纳
7	Hospital Clínic (HOSPITAL CLINIC DE BARCELONA)	Oriol Sibila Vidal	西班牙	西班牙	巴塞罗那

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2020-09-10
2	广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2021-09-30

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 18 ； 国际: 72 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 2 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-02-02；     国际：2021-02-02；
第一例受试者入组日期	国内：2021-04-09；     国际：2021-04-09；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；