广州ZXBT-1158胶囊I期临床试验-评价ZXBT-1158有效性和安全性的I期临床试验研究

登记号	CTR20202667	试验状态	进行中
申请人联系人	肖艳桃	首次公示信息日期	2021-01-18
申请人名称	东莞市真兴贝特医药技术有限公司/ 广州必贝特医药技术有限公司

登记号	CTR20202667
相关登记号	暂无
药物名称	ZXBT-1158胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	CXHL2000339/CXHL2000338
适应症	治疗晚期复发难治B细胞恶性肿瘤
试验专业题目	评价ZXBT-1158胶囊治疗晚期复发难治B细胞恶性肿瘤的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效的I期临床试验研究
试验通俗题目	评价ZXBT-1158有效性和安全性的I期临床试验研究
试验方案编号	GBMT-1158-P01	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2020-10-28	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	肖艳桃	联系人座机	0755-86142226	联系人手机号	18676370612
联系人Email	xiaoyantao@zx-medicine.com	联系人邮政地址	广东省-深圳市-南山区粤海街道科苑南路3099号中国储能大厦41层	联系人邮编	518000

Ia剂量递增阶段主要目的：评价ZXBT-1158胶囊治疗晚期复发难治B细胞恶性肿瘤的耐受性和安全性，确定MTD。次要目的：评价ZXBT-1158胶囊治疗晚期复发难治B细胞恶性肿瘤的初步疗效；评价单次和多次口服ZXBT-1158胶囊在复发难治B细胞恶性肿瘤患者中的人体药代动力学（PK）特征；评估ZXBT-1158胶囊对外周血单个核细胞（PBMCs）中BTK的抑制程度。 Ib剂量扩展阶段主要目的：评价ZXBT-1158胶囊治疗复发难治外周B细胞恶性肿瘤、原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的安全性和剂量耐受性，并确定RP2D。次要目的：进一步评价ZXBT-1158胶囊治疗复发难治外周B细胞恶性肿瘤、原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的初步疗效;评价单次和多次口服ZXBT-1158胶囊在复发难治外周B细胞恶性肿瘤、原发或继发中枢神经系统淋巴瘤患者中的人体药代动力学（PK）特征;评估ZXBT-1158胶囊对外周血单个核细胞（PBMCs）中BTK的抑制程度。 探索型目的：探索原发或继发中枢神经系统淋巴瘤患者的脑脊液中ZXBT-1158的浓度。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者经过全面的了解，愿意签署知情同意书。 2 年龄至少为18岁，性别不限。 3 入组疾病类型：病理学或细胞学确诊的如下肿瘤nIa剂量递增阶段：WHO分类定义的B细胞恶性肿瘤，包括性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、以及非生发中心型的弥漫大B细胞淋巴瘤患者；但不包括伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴性白血病、淋巴母细胞性淋巴瘤和浆细胞性淋巴瘤。nIb剂量扩展阶段：周围B细胞恶性肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）或病理诊断为DLBCL的继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）。 4 既往治疗：必须至少接受过1线治疗后无反应或复发（治疗过程中出现PD或SD，或治 疗后出现PD，由研究者确定需要换线），系统治疗次数≤4次，研究者认为需要治疗且无其他更好的治疗方法。 5 影像学检查：具有可测量的病灶。此外中枢神经系统淋巴瘤患者需颅脑MRI或颅脑CT 需显示疾病进展的实质性病灶；只有脑膜病变的患者要CSF的细胞学检查证实淋巴瘤细 胞和/或影像学发现和CSF检查相符合。 6 Ia期剂量递增阶段：ECOG评分为0-1；Ib期剂量扩展阶段：外周B细胞恶性肿瘤评分为0-2 分；中枢神经系统淋巴瘤评分为0-3。 7 预计生存期至少为12周。 8 充足的器官和骨髓功能，（在研究药物给药前14 天内未接受过输血、促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）、生长因子或其他医学支持治疗）：n血常规：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×10^9/L ；血小板Ia:≥100×10^9/L；Ib: ≥50×10^9/L；血红蛋白≥80g/L；n肾脏：血清肌酐≤1.5X正常范围上限（ULN）；n肝脏：总胆红素≤1.5X ULN( Gilbert 综合征除外）；AST（SGOT）和 ALT(SGPT)≤ 2.5 X ULN或≤5 X ULN（对于有肝转移的受试者）；n凝血：国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤ 1.5 X ULN；部分活化凝血活酶时间（aPTT）≤1.5 X ULN。 9 在整个研究过程中和停止研究药物后的90天内，具有生育潜力的女性和没有不育能力的 男性必须至少与伴侣一起实施下列避孕方法中的一种：完全戒除性交、双重屏障避孕、宫内节育器或激素避孕药（激素避孕药在首次研究用药前至少3个月开始使用)。 10 男性受试者从开始治疗至停止治疗90天内禁止捐精。
排除标准	1 既往慢性淋巴瘤转化（如 Richter 综合征、前淋巴细胞白血病等）。 2 原发性CNS淋巴瘤PCNSL病理诊断为T细胞淋巴瘤。 3 非PCNSL/SCNSL，有中枢神经系统浸润。 4 进行了异体干细胞移植术。 5 既往接受过BTK抑制剂治疗。 6 研究开始前1周内接受过小分子靶向治疗，2周内接受过化疗，3周内进行过非靶病灶放疗, 或4周内接受过抗体治疗，包括中枢神经系统穿透剂或部分中枢神经系统穿透剂治疗，如利妥昔单抗等，或3个月内进行了靶病灶放疗或自体干细胞移植术。 7 对于非中枢神经系统淋巴瘤患者：在研究药物开始给药7天内接受过类固醇激素（剂量相当于地塞米松>8mg/天）抗肿瘤治疗类药物； 8 对于原发或继发中枢神经系统淋巴瘤患者：na.使用类固醇激素（剂量相当于地塞米松>16mg/天）抗肿瘤治疗类药物。nb.参加研究治疗时类固醇激素抗肿瘤剂量相当于地塞米松≤16mg/天，预计在研究治疗前4周内不能逐渐减量。nc.无大脑病变的原发颅内中枢神经系统淋巴瘤。nd.需要接受中枢神经系统外疾病治疗的继发性中枢神经系统淋巴瘤。ne.需要合并其他局部或系统治疗中枢神经系统疾病的原发性中枢神经系统淋巴瘤。 9 研究治疗开始时，既往治疗仍有未愈毒性反应,并且《不良事件通用术语标准（CTCAE）》级别超过1级（脱发除外）。 10 2年内有其他活动性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：(1)经适当治疗的宫颈原位癌；(2)局限性基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌；(3)既往诊断为局限性恶性肿瘤并经有治疗意图的局限性治疗(手术或其他方式)。 11 无法控制的全身感染，需要接受肠道外抗菌治疗。 12 首次给药前4周内接受过大型手术。 13 确诊有活动性感染，如乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的如下血清状态：n入选：nHIV：抗体 (-)；nHBV：HBsAg (-) 且 HBcAb (-)；HBsAg (-) 且HBcAb (+)；HBV DNA 14 不能吞服胶囊或存在显著影响胃肠道功能的疾病，例如吸收不良综合征、胃或小肠切除、症状性炎性肠病，或者部分或完全肠梗阻。 15 严重的肾脏、神经、精神、肝脏或内分泌疾病，而研究人员认为这些疾病会对受试者造成不良影响。根据研究人员的判断，如果受试者不能依从研究程序，规定和要求，则不能参与本研究。 16 正在使用抗凝血药物。 17 正在使用强效CYP3A4抑制剂或者诱导剂药物。 18 入组前六个月内发生中风或者脑出血。 19 目前患有临床意义的活动性心血管疾病，如未经控制的心律失常、未经控制的高血压、充血性心力衰竭、按照纽约心脏病协会（NYHA）功能分级确定的任何3级或4级心脏病，或在筛选前6个月内存在心肌梗死病史。或超声心动图 (ECHO) 显示左心室射血分数 (LVEF)小于 50%（AHA, 2016）。 20 QTc>450msecs（定义为按照Fridericia公式 QTcF>450 msecs）或者其他显著ECG异常，包括二级房室传导阻滞II型, 三级房室传导阻滞，或者心动过缓（心室率小于每分钟50次）。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:ZXBT-1158胶囊 英文通用名:ZXBT-1158Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:25mg 用法用量:口服给药,每次50mg 用药时程:单次给药阶段（共7天）：第一天给药一次；连续给药阶段：每天给药两次，每28天为一个治疗周期。 2 中文通用名:ZXBT-1158胶囊 英文通用名:ZXBT-1158Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:100mg 用法用量:口服给药，每次100mg 用药时程:单次给药阶段（共7天）：第一天给药一次；连续给药阶段：每天给药两次，每28天为一个治疗周期。 3 中文通用名:ZXBT-1158胶囊 英文通用名:ZXBT-1158Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:100mg 用法用量:口服给药，每次200mg 用药时程:单次给药阶段（共7天）：第一天给药一次；连续给药阶段：每天给药两次，每28天为一个治疗周期。 4 中文通用名:ZXBT-1158胶囊 英文通用名:ZXBT-1158Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:100mg 用法用量:口服给药，每次300mg 用药时程:单次给药阶段（共7天）：第一天给药一次；连续给药阶段：每天给药两次，每28天为一个治疗周期。 5 中文通用名:ZXBT-1158胶囊 英文通用名:ZXBT-1158Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:100mg 用法用量:口服给药，每次400mg 用药时程:单次给药阶段（共7天）：第一天给药一次；连续给药阶段：每天给药两次，每28天为一个治疗周期。

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 最大耐受剂量（MTD），剂量限制性毒性反应（DLT） DLT观察期 安全性指标 2 单剂给药PK指标：AUClast、AUC0-∞、Cmax、tmax、t1/2、CL/F、Vd/F等；n连续多次给药稳态下PK指标：AUCss、Cmax,ss、tmax,ss等 Ia期剂量递增阶段及Ib期剂量扩展阶段 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 生命体征、体格检查、实验室检查、ECOG评分、不良事件、合并用药等 入组至试验结束 安全性指标 2 客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）等 入组至试验结束 有效性指标

1	姓名	李文瑜	学位	博士	职称	主任医师
	电话	13924196915	Email	LiWY1206@163.com	邮政地址	广东省-广州市-越秀区中山二路106号
	邮编	510000	单位名称	广东省人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广东省人民医院	李文瑜	中国	广东省	广州市
2	南方医科大学南方医院	冯茹	中国	广东省	广州市
3	广西医科大学第一附属医院	彭志刚	中国	广西壮族自治区	南宁市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2020-12-14

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 64 ；
已入组人数	国内: 4 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-04-21；
第一例受试者入组日期	国内：2021-04-26；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；