上海AN2025III期临床试验-Buparlisib（AN2025）联合紫杉醇治疗复发性或转移性头颈癌的多中心III期研究

登记号	CTR20202685	试验状态	进行中
申请人联系人	高海燕	首次公示信息日期	2021-01-12
申请人名称	Adlai Nortye USA Inc/ BSP Pharmaceuticals S.R.L/ 杭州阿诺生物医药科技有限公司

登记号	CTR20202685
相关登记号	暂无
药物名称	AN2025
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌
试验专业题目	Buparlisib（AN2025）联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者的 BURAN 研究
试验通俗题目	Buparlisib（AN2025）联合紫杉醇治疗复发性或转移性头颈癌的多中心III期研究
试验方案编号	AN2025H0301	方案最新版本号	3.1 版
版本日期:	2021-05-26	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	高海燕	联系人座机	0571-28917279	联系人手机号
联系人Email	haiyan.gao@adlainortye.com	联系人邮政地址	浙江省-杭州市-杭州余杭区仓前街道向往街1008号8幢	联系人邮编	310038

BURAN 是一项随机、开放的 III 期临床研究，旨在评估每日一次 Buparlisib 联合每周一次紫杉醇与每 周一次紫杉醇单药相比，在既往铂类治疗后出现进展的难治性、复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 （HNSCC）患者（无论是否接受过抗 PD- 1/抗 PD-L1 治疗）中的治疗效果。 主要目的：本研究的主要目的如下： 评估 Buparlisib 联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗难治性、复发性或转移性 HNSCC 患者的总生存期 （OS）。 次要目的：本研究的次要目的如下： 由研究者和独立放射学审查委员会（IRRC）评估其他有效性参数：无进展生存期（PFS）、ORR 和 DoR。 评估通过随机分层定义的患者亚组的有效性参数。 评估 Buparlisib 联合紫杉醇对患者症状和健康相关生活质量（HRQoL）的影响 。评估反应 Buparlisib 联合紫杉醇治疗作用的生物标志物。 评估 Buparlisib 联合紫杉醇治疗的药代动力学（PK）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年满 18 岁。 2 在进行任何试验相关活动之前，可根据当地指南获得患者提供的书面知情同意书。 3 经组织学和/或细胞学证实为 HNSCC 患者。 4 患者可提供保存的或新鲜的肿瘤组织用于生物标志物分析及HPV状态确认（HPV 状态未知的患者）。可提供一个肿瘤块（首选）或至少5 张未染色的切片（HPV 状态已知的患者）用于肿瘤DNA 生物标志物检测或至少10 张未染色的切片（HPV 状态未知的患者）用于HPV 检测（5 张）及DNA 生物标志物检测（5 张）。入选患者必须确认具有足够量的肿瘤组织，除非特殊情况，需要申办方评估后同意纳入。 5 复发或转移性疾病的患者接受抗PD-L1/抗PD-1 类治疗后出现进展或难治的，抗PD-L1/抗PD-1 类治疗包括以下任一情况：na. 转移性疾病接受抗PD-L1/抗PD-1 单药治疗的；nb. 复发或转移性疾病接受抗PD-L1/抗PD-1 联合化疗的；nc. 局部晚期或转移性疾病接受铂类治疗后之前或之后，接受过抗PD-L1/抗PD-1 作为转移性疾病治疗的。 6 患者既往接受过二线及以下的 HNSCC 系统性治疗（化疗药物单药用于作为放射治疗增敏剂的， 不认为是既往治疗线数）。 7 根据 RECIST 1.1 版确定，患者的疾病病灶可测量。患者唯一可测量病灶既往接受过照射，需满足放射治疗完成后至少4 周，且记录到疾病进展。 8 8. 患者具有完好的骨髓功能和器官功能，如下所示： a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5 x 109/L。 b. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（可通过输血达到该水平） c. 血小板 ≥ 100 x 109/L（可通过输血达到该水平）。 d. 国际标准化比率（INR）≤ 1.5。 e. 钙（血清白蛋白校正）在正常范围内（WNL）或根据 NCI-CTCAE 5.0 版判断严重程度 ≤ 1 级 （如果研究者判断无临床意义）。合并使用双膦酸盐或狄诺塞麦进行钙校正的患者符合资格。f. 钾、镁水平正常。 g. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 1.5 x 正常值上限（ULN）；如 果存在肝转移，则 30 mL/min。 j. 血红蛋白 A1c（糖化血红蛋白；HbA1c）≤ 8%。 9 患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分 ≤ 1。 10 患者能够吞咽并保留口服药物。能够吞咽口服药物、但大多数情况下通过胃管或空肠饲管汲取营 养的患者也符合资格要求。 11 在整个研究期间以及研究治疗末次给药后，患者必须采取高效避孕措施，详情如下：na. 在试验期间和治疗后的六个月内，男性患者均应采取有效的避孕措施，以免伴侣怀孕。根据药品说明书，建议男性在接受紫杉醇治疗前寻求关于精子保护的建议。男性患者在参与研究期间及Buparlisib末次用药后的至少90天内，其女性伴侣需要采取高效避孕措施。nb. 育龄期女性患者（定义为生理上具有妊娠能力的所有女性患者）必须在研究期间和研究治疗末次给药后至少4 周内，或者按照当地紫杉醇处方指南的规定（例如，根据法国和英国的产品说明书/产品特性概要[SmPC]，在紫杉醇末次给药后6 个月内）采取高效避孕措施。nc. 高效避孕措施包括：n完全禁欲：如果符合患者的首选和通常生活方式。（不接受周期性禁欲[例如，日历法、排卵期、症状体温法、排卵后方法] 和体外射精等避孕方法。）n女性绝育：女性患者在接受研究治疗前至少6周接受过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。如果是单侧卵巢切除术，则需通过后续的激素水平评估证实女性的生殖状态。n男性伴侣绝育（有输精管切除术后精液中无精子的适当记录）。对于女性患者，切除输精管的男性伴侣应为该患者的唯一伴侣。n采用以下组合方法（两性均适用）：n放置宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS）；n屏障避孕方法：含有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓的避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。n注：不允许使用激素避孕方法（例如，口服、注射、植入），因为Buparlisib 会降低激素避孕药的有效性。如果女性患者在筛选前至少6 周出现12 个月的自然（自发性）闭经且具有相应的临床特征（例如，年龄适当、血管舒缩症状史），或者接受过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术），则将其视为绝经后女性，无生育能力。如果是单侧卵巢切除术，则需通过后续的激素水平评估证实女性的生殖状态，才可认为其无生育能力。
排除标准	1 患者既往接受过任何蛋白激酶 B（PKB/AKT）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂或磷 脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）通路抑制剂治疗。 2 作为复发或转移性疾病治疗史的一部分，患者既往接受过紫杉烷治疗。 3 患者出现症状性中枢神经系统（CNS）转移。无症状的 CNS 转移患者可参与本研究。患者必须在 研究开始前 ≥ 28 天完成之前针对 CNS 转移的任何局部治疗（包括放射治疗），并且必须接受稳 定低剂量皮质类固醇治疗。放射治疗必须在研究开始前至少 14 天完成。 4 患者在开始研究治疗前 ≤ 4 周接受过扩大野放射治疗或在开始研究治疗前 ≤ 2 周接受过有姑息性减症放疗，或者发生与此类放射治疗相关的不良反应且未恢复至 1 级（脱发除外，自身免疫内分泌疾病必须稳定或可控）。 5 患者在既往治疗中出现的神经病变、结肠炎、肺炎、HbA1C 升高未恢复至2级以下和控制不佳的内分泌病（如甲状腺功能减退症，糖尿病伴糖化血红蛋白> 8%）。 6 患者在开始研究治疗前 14 天内接受过重大手术，或者主要副作用尚未恢复。 7 患者目前正在接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂的加量或长期治疗（> 5 天）。允许使用以下皮质 类固醇：单剂量给药、紫杉醇标准术前用药、局部给药（如皮疹）、吸入喷雾剂（如气道梗阻性 疾病）、滴眼剂或局部注射剂（如关节内），或 8 患者在研究治疗开始时正在接受以下任何药物治疗：na. 已知是同工酶细胞色素P450 3A4（CYP3A4）中、强效抑制剂或诱导剂的药物，包括草药（见表格16）。nb. 患者正在使用对诱导尖端扭转型室性心动过速具有已知风险的药物。n注：患者在治疗开始前必须停用强效诱导剂至少一周，并且必须在治疗开始前停用强效抑制剂。允许在开始研究治疗前更换成另一种不同的药物。 9 患者目前正在使用华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂，用于治疗、预防或其他目的。允许使用肝 素、低分子量肝素（LMWH）、磺达肝癸钠或新型口服抗凝药（NOAC）治疗。 10 患者已知对紫杉醇、紫杉醇标准预防用药或其他含有蓖麻油的产品具有超敏反应和/或禁忌症。 11 根据研究者的判断，患者并发其他禁止其参与此临床研究的重度和/或不受控制的医学病症（例 如，活动性或不受控制的重度感染、慢性活动性肝炎、免疫功能低下、急性或慢性胰腺炎、不受 控制的高血压、间质性肺病等），则禁止该患者参与本项临床研究。 12 已知患者有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史（非强制性检测）。 13 患者有以下任何心脏方面的异常：nc. 筛选前12个月内症状性充血性心力衰竭。nd. 有充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分级III-IV）或心肌病的病史记录。ne. 通过多门控采集（MUGA）扫描或超声心动图（ECHO）确定左心室射血分数（LVEF） 450 ms，女性> 470 ms。nk. 患者目前正在接受药物治疗，该药物具有延长QT间期或诱导尖端扭转型室性心动过速的已知风险，并且在研究药物开始治疗前无法停用该药物或更换成其他药物。附录5 中列出了禁用药物的清单（参见第19.1 节；）。 14 患者存在可能会显著改变研究药物吸收的胃肠道（GI）功能损害或GI 疾病（如溃疡性疾病、控制不佳的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除）。 15 有病历记录的活动性重度抑郁发作或其病史、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自 杀未遂或自杀意念史，或杀人意念（例如，对自己或他人造成伤害的风险），或活动性重度人格 障碍（根据《精神障碍诊断与统计手册》第 5 版 [DSM-V] 确定）的患者无参与资格。注：对于基 线时正在接受精神药物治疗的患者，在开始研究治疗前 6 周内不得调整剂量和时间表。 16 患者既往或并发有其他恶性肿瘤，以下情况除外：充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或其他充分治疗的原位癌、通过内镜手术完全切除的早期胃癌或GI癌，或其他任何无疾病生存期已达到3年的癌症。 17 患者有不依从任何药物治疗方案的病史或无法提供知情同意书。 18 患者正在使用或随机前4 周内已经使用其他获批或试验用抗肿瘤药物。 19 妊娠或哺乳期患者。对于基线时人绒毛膜促性腺激素（hCG）升高（判定与肿瘤有关）的患者，如果5~7 天后复查时hCG 水平未达到预期倍增，或阴道超声检查排除妊娠，则符合资格。 20 患者在使用研究药物前30天内注射活疫苗的。注：季节性流感疫苗通常为减活疫苗，可以允许；然而，鼻腔流感疫苗（如：Flu-Mist®）为活疫苗，不允许使用。非活动性COVID 疫苗或加强剂量不允许在研究药物使用前30 天内使用。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AN2025 英文通用名:Buparlisib 商品名称:Buparlisib 剂型:胶囊 规格:10mg 用法用量:100mg，一日一次，口服 用药时程:每3周一个疗程 2 中文通用名:AN2025 英文通用名:Buparlisib 商品名称:Buparlisib 剂型:胶囊 规格:50mg 用法用量:100mg，一日一次，口服 用药时程:每3周一个疗程 3 中文通用名:紫杉醇注射液 英文通用名:Paclitaxelinjection 商品名称:紫杉醇注射液 剂型:注射液 规格:5mL：30mg 用法用量:80mg/m2，每周一次，静脉输注； 用药时程:每3周一个疗程
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:紫杉醇注射液 英文通用名:Paclitaxelinjection 商品名称:紫杉醇注射液 剂型:注射液 规格:5mL：30mg 用法用量:80mg/m2，每周一次，静脉输注； 用药时程:每3周一个疗程

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估 Buparlisib 联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗难治性、复发性或转移性 HNSCC 患者的总生存期 （OS）。 治疗结束后，每3个月一次 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由研究者和独立放射学审查委员会（IRRC）评估其他有效性参数：无进展生存期（PFS）、ORR 和 DoR。 从第三周期开始，每6周一次知道第九个周期；然后每12周一次 有效性指标 2 评估 Buparlisib 联合紫杉醇对患者症状和健康相关生活质量（HRQoL）的影响 第一个周期，从第三个周期开始每6周一次 安全性指标

1	姓名	郭晔	学位	博士	职称	主任
	电话	13501678472	Email	pattrickguo@gmail.com	邮政地址	上海市-上海市-浦东新区云台路1800号
	邮编	200123	单位名称	上海市东方医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市东方医院	郭晔	中国	上海市	上海市
2	北京大学肿瘤医院	孙艳	中国	北京市	北京市
3	中山大学附属肿瘤医院	李志铭	中国	广东省	广州市
4	中南大学湘雅医院	申良芳	中国	湖南省	长沙市
5	湖南省肿瘤医院	王伟	中国	湖南省	长沙市
6	中国医学科院附属肿瘤医院	何小慧	中国	北京市	北京市
7	吉林大学第一医院	崔久嵬	中国	吉林省	长春市
8	安徽省肿瘤医院	高劲	中国	安徽省	合肥市
9	上海市第一人民医院	董频	中国	上海市	上海市
10	广州医科大学附属肿瘤医院	李卫东	中国	广东省	广州市
11	重庆医科大学附属第一医院	张涛	中国	重庆市	重庆市
12	河南省肿瘤医院	姚志华	中国	河南省	郑州市
13	四川大学华西医院	李梅	中国	四川省	成都市
14	浙江省肿瘤	方美玉	中国	浙江省	杭州市
15	山东省肿瘤医院	胡漫	中国	山东省	济南市
16	广西医科大学附属肿瘤医院	曲颂	中国	广西壮族自治区	南宁市
17	云南省肿瘤医院	孙传政	中国	云南省	昆明市
18	四川省肿瘤医院	张鹏	中国	四川省	成都市
19	华中科技大学同济医学院附属协和医院	杨坤禹	中国	湖北省	武汉市
20	湖北省肿瘤医院	胡德胜	中国	湖北省	武汉市
21	天津市肿瘤医院	王旭东	中国	天津市	天津市
22	蚌埠医学院第一附属医院	李慧	中国	安徽省	蚌埠市
23	中南大学湘雅三院	刘学文	中国	湖南省	长沙市
24	重庆大学附属肿瘤医院	吴剑	中国	重庆市	重庆市
25	中山大学附属第五医院	刘志刚	中国	广东省	珠海市
26	首都医科大学附属北京同仁医院	张树荣	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市东方医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-11-30
2	上海市东方医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-03-09
3	上海市东方医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-08-03

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 80 ； 国际: 483 ；
已入组人数	国内: 8 ； 国际: 21 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-04-07；     国际：2021-05-11；
第一例受试者入组日期	国内：2021-04-15；     国际：2021-06-02；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；