北京HX009注射液II期临床试验-重组人源化抗CD47/PD-1 双功能抗体HX009 注射液治疗中国复发/难治性淋巴瘤患者Ⅰ/Ⅱ期临床研究

登记号	CTR20213391	试验状态	进行中
申请人联系人	姜潜	首次公示信息日期	2022-01-12
申请人名称	杭州翰思生物医药有限公司/ 武汉翰雄生物技术有限公司

登记号	CTR20213391
相关登记号	CTR20192299,CTR20211292
药物名称	HX009注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发/难治性淋巴瘤
试验专业题目	评价重组人源化抗CD47/PD-1双功能抗体HX009注射液在中国复发/难治性淋巴瘤患者中开展的多中心、开放、单臂的Ⅰ/Ⅱ期临床研究
试验通俗题目	重组人源化抗CD47/PD-1 双功能抗体HX009 注射液治疗中国复发/难治性淋巴瘤患者Ⅰ/Ⅱ期临床研究
试验方案编号	HX009-II-02	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2021-08-26	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	姜潜	联系人座机	0276-5524978-8001	联系人手机号
联系人Email	qian.jiang@hanxbio.com	联系人邮政地址	湖北省-武汉市-东湖高新技术开发区高新大道666号生物城B6	联系人邮编	430000

I 期剂量递增阶段： 主要目的： 1. 观察重组人源化抗CD47/PD-1 双功能抗体HX009 注射液治疗复发/难治性淋巴瘤患者的安全性和耐受性； 2. 确定Ⅱ期临床推荐剂量（RP2D）和最大耐受剂量（MTD）。 Ⅱ期疗效探索及确证阶段： 主要目的： 1. 评估重组人源化抗CD47/PD-1 双功能抗体HX009 注射液治疗复发/难治性淋巴瘤患者的疗效。 次要目的： 1. 评估重组人源化抗CD47/PD-1 双功能抗体HX009 注射液治疗复发/难治性淋巴瘤的安全性； 2. 评估重组人源化抗CD47/PD-1 双功能抗体HX009 注射液治疗复发/难治性淋巴瘤的药代动力学特征； 3. 评估重组人源化抗CD47/PD-1 双功能抗体HX009 注射液治疗复发/难治性淋巴瘤的免疫原性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参加临床研究，完全了解、知情本研究并签署知情同意书（ICF），愿意遵循并有能力完成所有研究程序； 2 男女不限。剂量递增阶段年龄18~65 岁（含边界值）；疗效探索与确证阶段年龄18~70 岁（含边界值）； 3 根据2017 年WHO 分类标准确诊的淋巴瘤，且符合以下复发难治的定义。入组的受试者需符合如下标准（剂量递增阶段受试者包含在如下瘤种范围内，但不限于以下分类；疗效探索及确证阶段将按照如下瘤种开展队列）n（1）复发/难治性弥漫大B 细胞淋巴瘤患者：需接受过至少两个标准方案的系统性治疗；n（2）复发/难治性外周T 细胞淋巴瘤（血管免疫母T 细胞淋巴瘤除外）：需接受过至少两个标准方案的系统性治疗；其中NK/T 细胞淋巴瘤的受试者，既往需接受过培门冬酶或左旋门冬酰胺酶的治疗；n（3）复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤：需至少接受过两个标准方案的系统性治疗，其中一个方案包括PD-1 单抗，并在含PD-1 方案治疗中进展或PD-1 持续治疗12 个月以上未达到完全缓解；n（4）复发/难治性套细胞淋巴瘤：需至少接受过两个标准方案的系统性治疗，其中一个方案包括BTK 抑制剂；n（5）复发/难治性滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤；需至少接受过两个标准方案的系统性治疗； 4 首次用药前14 天内美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力评分为0~2分； 5 预期生存期≥3 个月； 6 主要器官功能良好，即符合下列标准：n血液系统n 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109 /L；伴骨髓受侵者，ANC≥1.0×10^9 /L；n 受试者1 周内未接受过血小板输注治疗，且血小板≥75×10^9/L(无骨髓受侵)，血小板≥50.0×109/L(伴骨髓或脾受侵)；n 受试者4 周内未接受过红细胞输注治疗，血红蛋白（HB）≥90 g/L；伴骨髓受侵者，HB≥80 g/L；n肝功能n 天冬氨酸氨基转移酶≤2.0×ULN；n 丙氨酸氨基转移酶≤2.0×ULN；n 总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征除外）；n肾功能n 血清肌酐≤1.5×ULN；n凝血功能n 国际标准化比率（INR）≤2 倍ULN，或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 倍ULN； 7 如曾接受过抗肿瘤治疗，需满足以下情况：n（1）全身放射治疗距离首次给药间隔≥3 周，局部放射治疗或骨转移的放射治疗间隔≥2 周；n（2）既往化疗、免疫治疗（CAR-T 治疗等）、生物治疗（肿瘤疫苗、细胞因子或控制癌症的生长因子）、靶向治疗、抗体偶联药物距离首次给药间隔≥4 周或5 个半衰期（以较长者为准）（丝裂霉素或亚硝基脲类化疗药物距离首次给药间隔≥6 周）；n（3） 既往接受过有明显抗肿瘤中药或中成药治疗距离首次给药间隔≥1 周； 8 首次用药前4 周内，研究者根据Lugano 标准至少有一个可测量或可评估肿瘤病灶；可测量病灶：淋巴结最长直径≥15 mm，其他部位受侵病灶≥10 mm；之前接受过放疗等局部治疗的病灶，如果已被证明疾病进展，且满足可测量病灶的定义，则视为可测量病灶； 9 女性受试者首次用药前2 周内的血清/尿妊娠试验必须为阴性；女性受试者或配偶处于育龄期的男性受试者，需同意在从签署知情同意书至研究药物末次给药后至少12 个月采取避孕措施（如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂），且不得哺乳。
排除标准	1 在入组前5 年内罹患其他恶性肿瘤者，除了已治愈的宫颈原位癌、痊愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌; 2 以往治疗的不良反应未能恢复至CTCAE 5.0 等级评分≤1 级，除外残留的脱发效应； 3 活动性消化性溃疡，不完全肠梗阻，活动性胃肠道出血和穿孔； 4 已知的遗传性或获得性溶血性或出血性疾病史； 5 原发性或继发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤，或有症状的CNS 损伤，或脊髓压迫，或癌性脑膜炎的受试者； 6 具有临床症状的胸腔积液、腹腔积液或心包积液者； 7 治疗开始前4 周内曾接受过输血治疗或2 周内曾接受造血刺激因子治疗，如集落刺激因子、促红细胞生成素、促血小板生成素等治疗者； 8 患有活动性、或有病史且有可能复发的自身免疫性疾病的受试者（如：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、血管炎、肾小球肾炎等），或高风险（如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）者；但允许患以下疾病的受试者入组：n（1）采用固定剂量的胰岛素后病情稳定的1 型糖尿病者；n（2）只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；n（3）无需进行全身治疗的皮肤疾病。如湿疹，占体表10%以下的皮疹，无眼科症状（主要表现为干眼、眼睑炎、结膜炎、睑球粘连、角膜炎及葡萄膜炎）的银屑病等； 9 预期在本研究期间包括28 天筛选期内有重大手术者（诊断性手术除外）； 10 首次给药前14 天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（剂量相当于>10 mg 强的松/天）或其他免疫抑制药物治疗的受试者；以下情况允许入组：n（1） 受试者使用局部外用或吸入型糖皮质激素；n（2） 短期（≤7 天）使用糖皮质激素进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病； 11 现患有急性肺部疾病，间质性肺病、间质性肺炎，肺纤维化，需要激素治疗的放射性肺炎等； 12 经治疗未控制的系统性疾病，如心血管疾病（不稳定性心绞痛或6个月内有心肌梗塞等）糖尿病、高血压等； 13 首次给药前3 个月内出现过动脉或静脉血栓形成或栓塞性事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），深静脉血栓形成或肺栓塞； 14 人类免疫缺陷病毒抗体阳性或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，有器官移植史或异体干细胞移植史； 15 既往患有结核病史者（未经过完整的抗结核治疗），或筛选时患有活动性肺结核疾病； 16 慢性乙型肝炎活动期或活动性丙型肝炎受试者。乙肝病毒携带者、经药物治疗后稳定的乙肝（DNA 滴度不得高于500 IU/mL 或拷贝数＜1000 copies/mL）和已治愈的丙肝受试者（HCV RNA 检测阴性）除外； 17 首次给药前4 周内出现严重感染，或在首次服用药物前2 周内出现活动性感染需要口服或静脉接受抗生素治疗者； 18 已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体，或已知对任何试验药物组成成分发生严重过敏反应者（CTCAE 5.0 分级大于3 级）； 19 首次给药前4 周内参加过其他药物临床试验； 20 酒精依赖者或近1 年内有吸毒或药物滥用史； 21 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者； 22 妊娠期或哺乳期女性； 23 首次给药前一个月内接种过新冠疫苗者； 24 研究者认为由于其他原因不适合参加本试验的受试者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HX009注射液 英文通用名:HX009injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:10mL:100mg/瓶 用法用量:I期剂量递增阶段给药剂量为7.5mg/kg，15mg/kg，22.5mg/kg和30mg/kg,每两周给药1次（Q2W），每14天为1个给药周期。II期疗效探索与确证阶段将根据剂量递增阶段的研究结果确定给药剂量。 用药时程:受试者将持续接受研究治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、受试者撤回知情同意、受试者死亡、失访、研究者认为符合受试者最大利益终止治疗、受试者接受其他抗肿瘤治疗或研究治疗已满1年，以最早发生者为准
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I 期剂量递增阶段：不良事件的发生率和严重程度；II 期推荐剂量（RP2D）和最大耐受剂量（MTD） 约1年 有效性指标+安全性指标 2 Ⅱ期疗效探索和确证阶段：根据各瘤种评价标准评估的客观缓解率（ORR）； 约1年 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I 期剂量递增阶段：其他获益指标，包括但不限于6 个月及12 个月无进展生存期（PFS）、最佳整体响应（BOR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）； 约1年 有效性指标 2 I 期剂量递增阶段：药代动力学指n标（Tmax、Cmax、Tmin、Cmin、Cavg、AUCss、t1/2、λz、CLss/F、nVz/F、DF 和R、AUC0-t、AUC0-∞、AUCext%）； 约1年 安全性指标 3 I 期剂量递增阶段：治疗后的抗药抗体（ADA）和中和抗体（Nab）（仅限ADA 阳性者） 约1年 有效性指标 4 Ⅱ期疗效探索和确证阶段：6 个月及12 个月无进展生存期（PFS）、最佳整体响应（BOR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）； 约1年 有效性指标 5 Ⅱ期疗效探索和确证阶段：AE 和SAE 发生率和严重程度； 约1年 安全性指标 6 Ⅱ期疗效探索和确证阶段：药代动力学指标Tmax、Cmax、Tmin、Cmin、Cavg、AUCss、t1/2、λz、CLss/F、Vz/F、DF 和R、AUC0-t、AUC0-∞、AUCext%）； 约1年 安全性指标 7 Ⅱ期疗效探索和确证阶段：治疗后的抗药抗体（ADA）和中和抗体（Nab）（仅限ADA 阳性者） 约1年 有效性指标

1	姓名	石远凯	学位	医学博士；Ph.D	职称	主任医师
	电话	010947168	Email	602960352@qq.com	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	解放军总医院第五医学中心	黄文荣	中国	北京市	北京市
3	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市
4	武汉大学中南医院	左学兰	中国	湖北省	武汉市
5	湖南省肿瘤医院	周辉	中国	湖南省	长沙市
6	中山大学附属肿瘤医院	夏忠军	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-12-10

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 99 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-12-22；
第一例受试者入组日期	国内：2021-12-31；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；