北京注射用BEBT-908I期临床试验-评价注射用BEBT-908在晚期实体瘤患者中的Ib期临床试验研究

登记号	CTR20210255	试验状态	进行中
申请人联系人	江克刚	首次公示信息日期	2021-02-25
申请人名称	广州必贝特医药技术有限公司

登记号	CTR20210255
相关登记号	暂无
药物名称	注射用BEBT-908
药物类型	化学药物
临床申请受理号	CXHL2000513
适应症	晚期实体瘤
试验专业题目	评价注射用BEBT-908在晚期实体瘤患者中的开放性、多中心Ib期临床试验研究
试验通俗题目	评价注射用BEBT-908在晚期实体瘤患者中的Ib期临床试验研究
试验方案编号	GBMT-908-P05	方案最新版本号	V2.0版
版本日期:	2021-01-04	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	江克刚	联系人座机	020-36657226	联系人手机号	18664786382
联系人Email	kjiang@bebettermed.com	联系人邮政地址	广东省-广州市-广东省广州市高新技术产业开发区科学城鹰崖石路25号A	联系人邮编	510663

本研究为Ib期临床试验研究，主要目的：评价BEBT-908单药、联合用药治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性；评价BEBT-908单药和联合用药治疗晚期实体瘤的II期推荐剂量。次要目的：评价BEBT-908在晚期实体瘤患者中的初步疗效及生物标志物药效学意义；评价BEBT-908联合用药治疗晚期实体瘤的药代动力学特征。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄：≥18岁，且≤75岁，性别不限； 2 受试者经过全面的了解，愿意签署知情同意书（ICF）； 3 经组织学或细胞学确诊为晚期实体瘤患者，其中：nBEBT-908单药治疗组：标准治疗失败或缺乏有效治疗方法的晚期恶性实体肿瘤患者（不限瘤种）；BEBT-908联合氟维司群治疗组：经标准治疗失败的激素受体阳性（HR+），人表皮生长因子受体-2呈阴性（HER2-）的局部晚期或转移性绝经后女性和男性乳腺癌患者；标准治疗失败的定义：（1）在（新）辅助内分泌治疗治疗期间或治疗后12个月内有证据表明疾病进展的复发且未接受转移性疾病的治疗；（2）在（新）辅助内分泌治疗完成12个月之后有证据表明疾病进展的复发，然后转移性疾病接受 一线内分泌治疗期间或之后有证据表明疾病进展；（3）新诊断的晚期乳腺癌仅接受一线内分泌治疗期间或之后有证据表明疾病进展;（4）应用芳香化酶抑制剂治疗（即，来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等）期间或之后出现复发或疾病进展， 芳香化酶抑制剂治疗可以不是最后一次的治疗方案。患者需满足前3个条件中的任意1个条件和第4个条件；BEBT-908联合PD-1单抗治疗组，各瘤种需分别至少满足如下条件：(1) NSCLC：转移性非小细胞肺癌患者含铂化疗期间或之后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。肿瘤有 EGFR或ALK基因突变的患者应接受过针对这些 突变的靶向治疗后且疾病进展； (2) SCLC：以铂类为基础的化疗方案以及至少一种其他疗法治疗期间或之后疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)患者； (3) HNSCC：含铂化疗期间或之后疾病进展的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者； (4) 尿路上皮癌：局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，在含铂化疗期间或之后疾病进展，或在接受含铂化疗的新辅助或辅助治疗后12个月内疾病进展； (5) 结直肠癌：氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康作为单一药物或与 ipilimumab 联合治疗后疾病进展的转移性结直肠癌患者； (6) 食管癌：经一线或一线以上系统治疗后疾病进展的复发的局部晚期或转移性 食管鳞状细胞癌患者； (7) 宫颈癌：化疗期间或化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者； (8) 肝细胞癌（HCC）：经一线治疗期间或治疗后疾病进展的肝细胞癌患者； (9) 肾细胞癌：曾接受过抗血管生成治疗的晚期肾癌患者； 4 至少有一处RECIST V1.1定义的可测量病灶；既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶，仅在完成治疗后明确记录有在治疗部位出现疾病进展的情况下视为可测量病灶； 5 ECOG评分0-1分，且在过去的两周中体能无下降； 6 预计生存期至少为12周； 7 有充足的器官和骨髓功能，定义如下： na. ANC≥1000/mm^3（1.0×10^9/L）； nb. 血小板≥75000/mm^3（75×10^9/L）；nc. 血红蛋白≥8g/dL（80g/L）； nd. ALT或AST均≤2.5×ULN，肝转移时ALT或AST均≤5.0×ULN； ne. 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，肝转移时≤3.0×ULN； nf. 血清肌酐≤1.5×ULN或估计的肌酐清除率≥60mL/min（根据Cockcroft and Gault 公式）； 8 既往抗癌治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线严重程度或NCICTCAE版本5.0≤1级（脱发或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）。
排除标准	1 具有症状的、已播散到内脏的、短期内有出现危及生命的并发症风险的晚期患者（内脏危象的患者）、炎性乳腺癌患者不能入选BEBT-908联合氟维司群组； 2 恶性肿瘤患者伴消化道受侵、活动性消化道溃疡、肠不全梗阻、消化道活动性出血、穿孔的患者不能入选BEBT-908联合PD-1单抗治疗组； 3 已知或有症状的活动性 CNS 转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫、 癌性脑膜炎、软脑膜疾病和/或进展性生长； 4 在首次使用研究药物前4周内接受过其他任何抗肿瘤治疗（包括细胞毒类药物化疗、分子靶向治疗、免疫治疗或其他生物治疗，丝裂霉素或亚硝胺为6周内，小分子靶向药物距末次给药至少2周或至少间隔5个半衰期（以时间长者为准），有抗肿瘤适应症的中药距末次给药至少2周）； 5 在首次使用研究药物前2周内接受输血、重组人血小板生成素、重组人白介素-11、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等治疗； 6 进入研究前4周内进行过需要全身麻醉的大手术或没有从其他临床试验中退出者；入组前 2 周内，进行过需要局部麻醉/硬膜外麻醉的手术、且患者尚未恢复 （除外组织活检）； 7 接受过PI3K抑制剂或HDAC抑制剂联合PD-1单抗治疗的患者不能入选联合PD-1单抗治疗组；接受过PI3K抑制剂或HDAC抑制剂联合氟维司群治疗的患 者不能入选联合氟维司群治疗组； 8 已知对BEBT-908、氟维司群、PD-1单抗的任何成分有过敏史或疑似过敏症状； 9 在进入研究之前的7天内患者接受过以下治疗：已知是CYP 3A4强抑制剂或 诱导剂的药物；已知可以显著延长QT间期的或扭转性室速的药物 （抗心律失常药如奎尼丁、异丙吡胺，普鲁卡因胺，索他洛尔等）； 10 既往曾在免疫治疗中出现≥3级的免疫相关不良事件不能入选联合PD-1单抗组； 11 患有活动性、或曾患过且有可能复发的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等）不能入选BEBT-908联合PD-1单抗组，以下患者允许入组：I 型糖尿病、可接受替代治疗的自身免疫甲状腺炎的患者； 12 首次给药前14天内接受过全身使用的皮质类固醇（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的患者；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗，短期使用皮质类固醇进行预防治疗，如使用造影剂； 13 目前患有或既往存在任何严重程度和/或肺功能严重受损的间质性肺病病史； 14 有未控制的活动性感染者； 15 在静息状态下，3 次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTc）>450 msec（男性）或＞470msec（女性）（仅在第一次 ECG 提示 QTc>450 msec（男 性）或＞470msec（女性）时需要复测并取 3 次平均校正值）；长 QT 综合征病 史或已证实有长QT综合征家族史；有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置； 16 无法控制的电解质紊乱，可能会影响延长QTc药物的作用（如低钙血症 17 既往合并严重/不稳定型心绞痛、NCI CTCAE 版本5.0≥2 级的持续心律失常、 任何级别的房颤、冠状/周边动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭、美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥III 级，6个月内发生过心肌梗死或脑血管意外（包括一过性脑缺血发作或症状性肺栓塞）； 18 临床常规建立静脉通道部位发生2级静脉炎或者2级以上的血管炎； 19 有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）。活动性乙型肝炎定义为：乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝 e 抗原（HBeAg）阳性，且 HBV-DNA≥2000IU/ml（相当于 10^4 拷贝/ml）。乙肝DNA定量≥2000IU/ml 的患者允许筛选前使用抗病毒药物进行治疗，待病毒拷贝降低到2000IU/ml 以下方可入组，但在试验期间患者需持续接受抗乙肝病毒治疗）；活动性丙型肝炎定义为 HCV RNA 高于检测上限； 20 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史； 21 其他严重急性或慢性医学或精神病症或实验室检查异常，可能增加参与研究 的风险或增加研究药物给药相关的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为患者不适合参与本研究的其他情况； 22 有血糖控制不佳的糖尿病（经降糖治疗后随机血糖≥11.1mmol/L，或 HbA1c≥ 8.5%）； 23 怀孕或哺乳期的女性患者或无法保证在研究期间和最后一次接受BEBT-908治疗后至少6个月内采用避孕措施的患者； 24 有近期或主动自杀意念或行为。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用BEBT-908 英文通用名:BEBT-908forInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:25mg/瓶 用法用量:静脉滴注，单药治疗组队列1和队列2为22.5mg/m2，联合氟维司群治疗组队列3和队列4分别为15mg/m2和22.5mg/m2。 用药时程:单药治疗组队列1：连续给药2周，每周3次，停药1周，21天为1个周期；单药治疗组队列2：连续给药2周，每周2次，停药1周，21天为1个周期；联合氟维司群治疗组队列3和队列4：连续给药2周，每周2次，停药1周，21天为1个周期。 2 中文通用名:氟维司群注射液 英文通用名:FulvestrantInjection 商品名称:芙仕得/Faslodex 剂型:注射剂 规格:5ml:0.25g 用法用量:肌肉注射，每次500mg。 用药时程:联合氟维司群治疗组队列3和队列4：第1周期的第1天和第15天各给药1次，后续每28天给药1次。

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全耐受性：包括生命体征、体格检查、临床实验室检查、ECOG评分、不良事件、合并用药等 入组前7天至受试者结束或退出访视期间 安全性指标 2 联合用药组PK特征：Cmax、Tmax、t1/2、MRT、AUC0-∞、AUC0-t、CL/F、Vss等 第1周期第1天和第1周期第11天给药前60min至给药后24小时内 有效性指标+安全性指标 3 客观缓解率（ORR） 入组前28天至受试者结束或退出访视期间 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 疾病控制率（DCR）、起效时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等 入组前28天至受试者结束或退出访视期间 有效性指标 2 PIK3CA等生物标志物 入组前7天至受试者出现疾病进展期间 有效性指标+安全性指标

1	姓名	石远凯	学位	医学博士	职称	副院长
	电话	010-87788293	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	天津市肿瘤医院	佟仲生	中国	天津市	天津市
3	中南大学湘雅二医院	刘先领	中国	湖南省	长沙市
4	中南大学湘雅医院	申良方	中国	湖南省	长沙市
5	浙江大学医学院附属第一医院	张晓琛/刘健	中国	浙江省	杭州市
6	浙江省肿瘤医院	张沂平/王晓稼	中国	浙江省	杭州市
7	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
8	青岛大学附属医院	李文凤/于壮/曹玉	中国	山东省	青岛市
9	临沂市肿瘤医院	李秀敏/王珍	中国	山东省	临沂市
10	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
11	中国人民解放军总医院第五医中心	燕翔	中国	北京市	北京市
12	中国人民解放军总医院	刘哲峰	中国	北京市	北京市
13	湖南省肿瘤医院	欧阳取长	中国	湖南省	长沙市
14	中山大学孙逸仙纪念医院	曾银朵	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	不同意	2020-12-22
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-01-15

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 120 ；
已入组人数	国内: 6 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-08-26；
第一例受试者入组日期	国内：2021-09-06；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；