北京TAK-994片II期临床试验-一项旨在评价TAK-994在伴或不伴猝倒发作的发作性睡病（1型或2型发作性睡病）患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量口服给药研究

登记号	CTR20210339	试验状态	主动终止
申请人联系人	邢晓红	首次公示信息日期	2021-03-05
申请人名称	Takeda Development Center Americas, Inc./ SPERA Pharma Inc./ 武田（中国）国际贸易有限公司

登记号	CTR20210339
相关登记号	暂无
药物名称	TAK-994片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	在伴或不伴猝倒发作的发作性睡病（1型或2型发作性睡病）
试验专业题目	一项旨在评价TAK-994在伴或不伴猝倒发作的发作性睡病（1型或2型发作性睡病）患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量口服给药研究
试验通俗题目	一项旨在评价TAK-994在伴或不伴猝倒发作的发作性睡病（1型或2型发作性睡病）患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量口服给药研究
试验方案编号	TAK-994-1501	方案最新版本号	修正案03
版本日期:	2021-01-15	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	邢晓红	联系人座机	010-84147680	联系人手机号
联系人Email	cathy.xing@takeda.com	联系人邮政地址	北京市-北京市- 北京市朝阳区新源南路8号启皓北京西塔二层	联系人邮编	100027

A部分和D部分 主要目的： 评估伴或不伴猝倒发作的发作性睡病（NT1或NT2）受试者多次口服TAK-994后的安全性和耐受性。 次要目的： 表征TAK-994在伴或不伴猝倒发作的发作性睡病（NT1或NT2）受试者中的PK。 B部分和C部分 主要疗效目的 通过MWT和ESS测评，评估TAK-994对减少白天过度嗜睡的疗效。 次要目的 评估TAK-994对WCR的疗效。 评估TAK-994长期给药后的安全性和耐受性。

试验分类	其他     其他说明:安全性、耐受性、药代动力学和药效学	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在知情同意时年龄为18至65岁（含）的男性或女性受试者。 2 研究者根据临床评价（包括实验室安全性检测）判断健康状况良好。 3 在筛选访视时体重指数≥17.0且≤40.0 kg/m2 4 经过去10年内进行的PSG/多次睡眠潜伏期试验（MSLT）诊断为NT1（A、B和C部分）或NT2（D部分）（根据国际睡眠障碍分类标准第3版所述），其符合ICSD-3标准中概述的恰当的PSG/MSLT检查的最低可接受标准。注：如果某潜在诊断为NT1或NT2受试者，在10年前进行过诊断性nPSG/MSLT检查或目前不具备进行诊断性nPSG/MSLT检查的条件，则在研究者和申办方或指定人员对该病例进行讨论后予以特殊考虑，如该研究中心重复诊断性PSG/MSLT检查的能力。 5 第-1天ESS评分≥10 6 A部分：人类白细胞抗原（HLA）基因型HLA-DQB1*06:02的检测结果应为阳性-（纯合或杂合等位基因的结果为阳性将均被视为“阳性”且可以接受）。但是，如果HLA检测结果呈阴性（即杂合等位基因结果呈阴性），而PI强烈认为受试者患有发作性睡病并伴有猝倒（NT1），PI与申办方或指定人员应该对进行腰穿以确定受试者脑脊液（CSF）食欲素-1（OX-1）水平的必要性发起讨论。如果CSF结果显示OX-1浓度小于或等于110 pg/mL，或小于采用相同标准检测的正常受试者平均值的三分之一，则确诊为NT1，允许受试者入组并进行随机分配。如果CSF OX-1浓度＞110 pg/mL，则不允许受试者继续参加研究。之前在A部分因HLA阴性而被排除的受试者将不被纳入B部分。B部分和C部分：也将对这些受试者进行HLA基因分型；然而，HLA检测结果不是研究入选标准。如果受试者的CSF检测结果显示OX-1浓度小于或等于110 pg/mL，或小于采用相同标准检测的正常受试者平均值的三分之一，可与申办方或指定人员讨论后，将其入组B部分和C部分。对于B部分和C部分的所有受试者，研究中心工作人员将在筛选期间完成猝倒问卷。该问卷连同最新PSG/MSLT报告的副本将提交给申办方，由申办方选择的发作性睡病/猝倒领域的专家委员会进行裁定。该委员会将确定受试者是否有资格参加研究，委员会将最终确定是否符合研究入选标准。申办方可能要求提供其他文件。 7 对于A、B和C部分，在筛选期间，受试者必须每周有≥4次部分或完全猝倒发作（WCR），平均至少持续2周（连续14天）。以下时间段内的WCR记录将用于评估研究资格：患者停用抗猝倒发作药物至少7天（至少7天的洗脱期）之后开始并在研究第-2天前完成。 8 愿意停用所有用于治疗NT1或NT2的药物 9 血压
排除标准	1 妊娠试验阳性或正在哺乳/喂奶期的女性受试者 2 已知对TAK-994制剂的任何成分或相关化合物过敏 3 根据筛选/基线访视“哥伦比亚自杀严重程度等级量表”第4项或第5项，有自杀风险，和/或在过去12个月内自杀未遂 4 筛选时心电图显示，使用Fridericia校正方法校正的QT间期，男性> 450 ms或女性> 470 ms 5 静息心率超出每分钟40-100次范围，经最多30分钟重复测试确认 6 肾肌酐清除率≤50mL/min 7 筛选时LFT（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶）大于1.5×ULN 8 研究筛选前1周过量（> 600 mg/天）摄入咖啡因者 9 有癌症病史（不适用于未经进一步治疗即消退的原位癌或基底细胞癌）；在申办方或指定人员批准后可将这些受试者纳入研究 10 既往或现在患有癫痫病或惊厥发作，但儿童时期发热性惊厥除外 11 有重度精神病类病史（例如躁郁症或精神分裂症）、目前有活动性重度抑郁症（MDD），或过去6个月内有活动性MDD 12 根据研究者判断，有具有临床意义的头部损伤或头部外伤史 13 有脑缺血、一过性脑缺血发作、颅内动脉瘤或动静脉畸形病史；已知患有冠状动脉疾病、有心肌梗死、心绞痛、心律异常或心力衰竭病史 14 目前或最近（6个月内）有预计会影响药物吸收的胃肠道疾病 15 因药物消除半衰期长或有临床意义的减量/洗脱困难，将排除接受氟西汀（任何剂量）或≥300 mg/天的文拉法辛治疗的受试者。治疗期间不允许使用的药物的完整列表以及兴奋剂、抗猝倒发作药物、抗抑郁药物和钠和/或多金属盐羟丁酸盐（如适用）的洗脱指南。 16 参与研究期间，不愿意从停用发作性睡病治疗药物开始直至随访访视（第35±2天或第63±2天，如适用）放弃驾驶和操作危险或危害性机器 17 除发作性睡病外，患有与白天过度嗜睡有关的疾病（包括中至重度睡眠呼吸暂停综合征伴或不伴有下颌高级设备舌下神经刺激和/或气道正压通气治疗），或患有任何其他需要服用禁用药物的疾病（例如焦虑、抑郁、癫痫病、心脏病或严重的肝、肺或肾脏疾病）或者在筛选时受试者出于任何原因接受鼻/口鼻气道正压通气。 18 受试者通常睡觉时间晚于24:00（午夜12:00），或者过去6个月内从事需要夜间轮班或倒班的工作，或者在研究第-2天前的14天内有超过3个时区的旅行 19 受试者有可能会影响睡眠的尼古丁依赖（例如，受试者通常在夜间觉醒吸烟）和/或不愿意在研究留置时间段内停止吸烟和使用尼古丁

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:TAK-994片 英文通用名:TAK-994tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg 用法用量:队列A1的初始计量：每日240mg（120mgBID)；其他部分/队列的剂量：TBD 用药时程:治疗期：28天（A和D部分）；56天（B和C部分） 2 中文通用名:TAK-994片 英文通用名:TAK-994tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:30mg 用法用量:队列A1的初始计量：每日240mg（120mgBID)；其他部分/队列的剂量：TBD 用药时程:治疗期：28天（A和D部分）；56天（B和C部分） 3 中文通用名:TAK-994片 英文通用名:TAK-994tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:90mg 用法用量:队列A1的初始计量：每日240mg（120mgBID)；其他部分/队列的剂量：TBD 用药时程:治疗期：28天（A和D部分）；56天（B和C部分）

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 英文通用名:Placebo 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg 用法用量:队列A1的初始计量：每日240mg（120mgBID)；其他部分/队列的剂量：TBD 用药时程:治疗期：28天（A和D部分）；56天（B和C部分） 2 中文通用名:安慰剂 英文通用名:Placebo 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:30mg 用法用量:队列A1的初始计量：每日240mg（120mgBID)；其他部分/队列的剂量：TBD 用药时程:治疗期：28天（A和D部分）；56天（B和C部分） 3 中文通用名:安慰剂 英文通用名:Placebo 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:90mg 用法用量:队列A1的初始计量：每日240mg（120mgBID)；其他部分/队列的剂量：TBD 用药时程:治疗期：28天（A和D部分）；56天（B和C部分）

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究期间发生至少1例治疗中出现的不良事件（TEAE）的受试者人数。（A部分和D部分） 研究期间 安全性指标 2 研究期间有至少1个给药后实验室值明显异常（MAV）的受试者人数。（A部分和D部分） 研究期间 安全性指标 3 研究期间有至少1个生命体征明显异常（MAV）的受试者人数。（A部分和D部分） 研究期间 安全性指标 4 研究期间有至少1个心电图结果明显异常（MAV）的受试者人数。（A部分和D部分） 研究期间 安全性指标 5 至第4周MWT的平均睡眠潜伏期相对基线的变化。（B部分和C部分） 研究期间 有效性指标 6 至第4周ESS总评分相对基线的变化。（B部分和C部分） 第4周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第1天：观察到的最大浓度[Cmax]、达Cmax的时间[tmax]、从时间0到最后一个可定量浓度时间的浓度-时间曲线下面积[AUC] [AUClast]。（A部分和D部分） 第1天 有效性指标 2 第28天：Cmax、tmax、一个给药间隔的浓度-时间曲线下面积[AUCτ]（其中τ是给药间隔的长度）。（A部分和D部分） 第28天 有效性指标 3 至第8周WCR相对基线的变化。（B部分和C部分） 第8周 有效性指标 4 至第8周MWT的平均睡眠潜伏期相对基线的变化。（B部分和C部分） 第8周 有效性指标 5 至第8周ESS总评分相对基线的变化。（B部分和C部分） 第8周 有效性指标

1	姓名	王玉平	学位	博士	职称	主任医师
	电话	13501186298	Email	wangyuping01@sina.com	邮政地址	北京市-北京市-西城区长椿街45号
	邮编	100053	单位名称	首都医科大学宣武医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学宣武医院	王玉平	中国	北京市	北京市
2	复旦大学附属华山医院	于欢	中国	上海市	上海市
3	吉林大学第一医院	王赞	中国	吉林省	长春市
4	暨南大学附属第一医院	潘集阳	中国	广东省	广州市
5	Toronto Sleep Institute	Blackman, Adam	Canada	Ontario	Toronto
6	Vseobecna fakultni nemocnice v Praze	Sonka，Karel	Czech Republic	Praha 2	Praha 2
7	Fakultni nemocnice Ostrava	Slonkova，Jana	Czech Republic	Ostrava-Poruba	Ostrava-Poruba
8	Hopital Gui de Chauliac	Dauvilliers，Yves	France	Herault	Montpellier
9	Hopital Roger Salengro - CHU Lille	Charley Monaca，Christelle	France	Nord	Lille
10	SomnoCenter Budapest	Szakacs，Zoltan	Hungary	Budapest	Budapest
11	Università di Bologna-Clinica Neurologica-Dipartimento di Scienze Neurologiche	Plazzi，Giuseppe	Italy	Bologna	Bologna
12	Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Tor Vergata	Placidi，Fabio	Italy	Roma	Roma
13	Ospedale San Raffaele (San Raffaele Turro)	Ferini-Strambi，Luigi	Italy	Milano	Milano
14	Seoul National University Bundang Hospital	Yoon，In Young	Korea, Republic of	Gyeonggi-do	Seongnam
15	The Catholic University of Korea, St. Vincent's Hospital	Hong，SeungChul	Korea, Republic of	Gyeonggi-do	Suwon-si
16	Stichting Epilepsie Instelling Nederland, Heemstede	Lammers，Gert Jan	Netherlands	Heemstede	Heemstede
17	Kempenhaeghe, Heeze	Overeem，Sebastiaan	Netherlands	Heeze	Heeze
18	Hospital Vithas Nuestra Se？ora de America	del Rio Villegas，Rafael	Spain	Madrid	Madrid
19	Hospital Clinic de Barcelona	Iranzo，Alejandro	Spain	Barcelona	Barcelona
20	Hospital Universitario Araba – Sede Santiago	Alvarez Ruiz de Larrinaga，Ainhoa	Spain	Alava	Vitoria
21	Hospital Universitario La Paz	Merino Andreu，Milagros	Spain	Madrid	Madrid
22	Beth Israel Deaconess Medical Center	Makhija，Monica	United States	Massachusetts	Boston
23	Boston Children's Hospital	Maski，Kiran	United States	Massachusetts	Boston
24	University of Missouri	Bollu，Pradeep	United States	Missouri	Columbia
25	VitalMed Oy	Partinen，Markku	Finland	Helsinki	Helsinki
26	Turku University Hospital	Lamusuo，Salla	Finland	Turku	Turku
27	Mayo Clinic Arizona	Krahn，Lois	United States	Arizona	Phoenix
28	Medical University of South Carolina (MUSC)	Uhde，Thomas	United States	South Carolina	Charleston

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	首都医科大学宣武医院伦理委员会	同意	2020-08-12
2	首都医科大学宣武医院伦理委员会	同意	2021-04-29

主动终止

目标入组人数	国内: 18 ； 国际: 202 ；
已入组人数	国内: 2 ； 国际: 125 ；
实际入组总人数	国内: 2  ； 国际: 125 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-06-28；     国际：2020-02-28；
第一例受试者入组日期	国内：2021-08-04；     国际：2020-06-26；
试验完成日期	国内：2021-10-05；     国际：2021-10-05；