济南AK112注射液II期临床试验-AK112治疗晚期妇科肿瘤的II期临床研究

登记号	CTR20210400	试验状态	进行中
申请人联系人	黄惠麟	首次公示信息日期	2021-03-04
申请人名称	中山康方生物医药有限公司

登记号	CTR20210400
相关登记号	CTR20210201,CTR20201888
药物名称	AK112注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	CXSL2000111
适应症	晚期妇科肿瘤
试验专业题目	抗PD-1和VEGF双特异性抗体AK112治疗晚期妇科肿瘤的II期临床研究
试验通俗题目	AK112治疗晚期妇科肿瘤的II期临床研究
试验方案编号	AK112-203	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2020-12-03	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	黄惠麟	联系人座机	0760-89873998	联系人手机号	15068120202
联系人Email	huilin.huang@akesobio.com	联系人邮政地址	广东省-中山市-火炬开发区神农路6号	联系人邮编	528437

主要目的： 评估AK112治疗晚期妇科肿瘤患者的有效性。 次要目的： 评估AK112治疗晚期妇科肿瘤患者的安全性和耐受性。 评估AK112治疗晚期妇科肿瘤患者时的药代动力学。 评估AK112治疗晚期妇科肿瘤患者时的免疫原性。 评估肿瘤样本中PD-L1表达与疗效的相关性。 评估子宫内膜癌患者肿瘤组织样本中微卫星不稳定和错配修复缺陷与疗效的相关性。 评估上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者外周血样本和肿瘤组织样本中BRCA1/2突变与疗效的相关性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿签署书面知情同意书。 2 入组时年龄 ≥ 18周岁，≤ 75周岁,女性。 3 东部肿瘤协作组织体能状况评分为0 或 1。 4 预期生存期 ≥ 3个月。 5 队列1为经组织学或细胞学确诊的复发或转移性宫颈鳞癌、腺癌或腺鳞癌，不可根治性手术切除和/或根治性放化疗；复发或转移阶段须接受过含铂化疗，且在治疗期间或治疗后出现经影像学确认的疾病进展；复发或转移性阶段系统性治疗方案最多不超过2线，最近一次治疗期间或治疗后出现经影像学确认的疾病进展。对于新辅助化疗、辅助化疗或非复发或转移阶段放化疗中的化疗，将不被计为一个治疗线数。 6 队列2为经组织学或细胞学确诊的子宫内膜癌。复发或转移阶段须接受过含铂化疗，且在治疗期间或治疗后出现经影像学确认的疾病进展。晚期或复发阶段系统性治疗方案最多不超过2线，最近一次治疗期间或治疗后出现经影像学确认的疾病进展。对于新辅助化疗、辅助化疗或非复发或转移阶段放化疗中的化疗，将不被计为一个治疗线数。 7 队列3为经组织学或细胞学确诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。受试者必须为铂耐药的患者（铂耐药定义为既往含铂化疗方案治疗结束后1-6个月内疾病进展或复发的患者，日期应从最后一次给予铂治疗的日期开始计算)，受试者发生第一次铂耐药后至多允许再接受1种治疗方案且治疗失败。注：维持治疗（如贝伐珠单抗或其生物类似物、PAPR抑制剂）不计算作一个单独的治疗方案；前一线治疗方案进展后使用PARP抑制剂治疗，那么PARP抑制剂将算作一个单独的治疗方案。疾病进展需有证据显示发生客观影像学或临床疾病进展（例如新发腹水或胸腔积液的细胞学报告），仅有肿瘤标记物的增高不能作为本研究疾病进展或复发的标准。 8 根据 RECIST v1.1至少有一个可测量病灶；脑转移病灶和接受过放疗的病灶不可以作为靶病灶。 9 受试者同意提供既往存档的肿瘤组织样本（需入组前1年内组织样本）或者进行活检以采集新鲜肿瘤组织样本（其中复发/转移性宫颈癌和铂耐药复发性卵巢癌受试者需提供至少10张未染色的FFPE病理切片，复发/转移性子宫内膜癌受试者需提供至少12张未染色的FFPE病理切片）送往中心实验室进行生物标志物检测（优选新近获得的肿瘤组织样本，如果新近的肿瘤组织样本无法获取，经医学监查人员同意后，允许既往抗肿瘤治疗前获取的样本）。计划用于活检的肿瘤病灶不得用作评估疾病的靶病灶，除非没有其他适合活检的病灶。如果没有1年内存档的肿瘤组织样本，经研究者判断活检可能会增加受试者的风险，在与医学监查员讨论后，经同意可收集1年以外的存档肿瘤组织样本。 10 通过以下要求确定良好的器官功能：na)血液学：中性粒细胞绝对值ANC ≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3) ；血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L (100,000/mm^3) ；血红蛋白 ≥ 90 g/L。nb)肾脏：肌酐清除率计算值 ≥ 50 mL/min；尿蛋白 11 具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前3天内进行尿液或血清妊娠检查（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取可接受的避孕方法，且必须同意在研究药物末次给药后的120天内持续使用采用避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论。 12 受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。
排除标准	1 局部复发适合接受手术或放疗的患者。 2 既往（5年内）或同时患有其他恶性肿瘤，已治愈的局部肿瘤（如基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等）及完成根治术后无复发>3年的乳腺癌除外。 3 在首次研究给药前4周内参加过试验性药物的治疗或使用过试验性器械。 4 对于铂耐药复发性的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌受试者，既往对腹部和骨盆进行过放射性治疗。 5 对于复发/转移性子宫内膜癌受试者，患有癌肉瘤（恶性混合性mullerian肿瘤）、子宫内膜平滑肌肉瘤或其它高级别肉瘤，或子宫内膜间质肉瘤。 6 非上皮起源的卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌（如生殖细胞肿瘤）；低度恶性潜能的卵巢肿瘤（如交界性肿瘤）。 7 在首次给药前3周内接受过最后一次系统性抗肿瘤治疗，包括化疗、贝伐珠单抗或其生物类似物等；首次给药前2周内接受过抗肿瘤激素治疗、PARP抑制剂；首次给药前2周内针对非靶病灶进行了姑息性局部治疗；首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽等，不包括用于治疗血小板减少的IL-11）；首次给药前1周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。 8 既往接受过小分子靶向治疗、抗血管生成治疗（允许使用过贝伐珠单抗或其生物类似物）。 9 既往接受过免疫治疗，包括免疫检查点抑制剂（如：抗PD-1抗体、抗 PD-L1、抗 CTLA-4抗体等）、免疫检查点激动剂（如：ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40抗体等）、免疫细胞治疗等任何针对肿瘤免疫作用机制的治疗。如经申办方同意，可能允许入组此类受试者。 10 患有在过去两年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物，皮质类固醇，免疫抑制剂治疗），替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗。 11 活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）病史。 12 存在免疫缺陷病史；HIV抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂。 13 已知存在活动性肺结核，怀疑有活动性肺结核的受试者，需进行临床检查排除；已知的活动性梅毒感染。 14 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。 15 既往存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病病史或当前存在非感染性肺炎。 16 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；在首次给药前两周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）。 17 未经治疗的活动性乙型肝炎受试者（HBsAg阳性且HBV-DNA超过1000拷贝/ml（200 IU/ml）或高于检测下限，以高者为准），对于患有乙型肝炎的受试者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗；活动性的丙型肝炎受试者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）。 18 在首次给药前30天内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的30天内有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在首次给药前3天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术和静脉输液港植入术）。 19 已知的存在中枢神经系统转移（未经过手术、放疗治疗达到稳定状态）、脑膜转移、脊髓转移或压迫。 20 存在有临床症状或需要引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。 21 当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的2级及以上）、不稳定型心绞痛、急性心肌缺血、控制不佳的心律失常、失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制受试者依从研究要求或影响受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。 22 既往存在心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。首次给药前12个月内存在需住院治疗的不稳定性心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭或血管疾病（如存在破裂风险的主动脉瘤），或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（如控制不佳的心律失常，心肌缺血）；首次给药前6个月内存在食管胃底静脉曲张，严重溃疡，伤口未愈，胃肠穿孔，腹瘘，肿瘤相关的胃肠梗阻，腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史；首次给药前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI CTCAE 5.0版3级及以上的静脉血栓栓塞，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病；首次给药前1个月内发生慢性阻塞性肺病急性加重。 23 存在抗VEGF治疗相关的腹瘘或胃肠穿孔病史；筛选期影像学提示肠壁明显受到肿瘤侵犯。 24 当前存在胃肠梗阻的影像学或临床表现，包括不全性梗阻。 25 有严重出血倾向或凝血功能障碍病史；筛选期影像学显示肿瘤包绕重要血管或存在明显坏死、空洞，且研究者认为参与研究可能会引起出血风险。 26 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE 5.0版0级或1级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发、既往铂类治疗相关神经毒性的后遗症除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。 27 在首次给药前的30天内接种了活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗。 28 已知对任何研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。 29 已知有精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史。 30 妊娠期或哺乳期女性。 31 既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益。 32 非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数>20×10^9 / L）、恶液质表现（如已知的筛选前3个月体重减轻超过10%）等。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AK112注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:80mg/10ml/瓶 用法用量:低剂量：3mg/kg，每两周给药，每个周期的第1天给药，静脉滴注；中剂量：10mg/kg，每两周给药，每个周期的第1天给药，静脉滴注；高剂量：15mg/kg，每三周给药，每个周期的第1天给药，静脉滴注；或基于国内I期研究数据评估的其它剂量水平。 用药时程:单次给药 2 中文通用名:AK112注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:80mg/10ml/瓶 用法用量:10mg/kg，每两周给药，每个周期的第1天给药，静脉滴注； 用药时程:单次给药
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 全分析集（FAS）人群中，根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR） 整个研究期间 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据RECIST v1.1评估的终点：包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）；总生存期（OS）。 整个试验期间 有效性指标 2 PK特征：包括AK112给药后，个体受试者在不同时间点的AK112血清药物浓度。 整个试验期间 有效性指标+安全性指标 3 免疫原性评估：出现可检测抗药抗体（ADA）的受试者数量和百分比。 整个试验期间 有效性指标+安全性指标 4 评价肿瘤组织中PD-L1表达与AK112抗肿瘤活性的相关性。 整个试验期间 有效性指标 5 评价子宫内膜癌患者肿瘤组织样本中微卫星不稳定（MSI）和错配修复缺陷（dMMR）与AK112抗肿瘤活性的相关性。 整个试验期间 有效性指标 6 评价上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者外周血样本和肿瘤组织中BRCA1/2突变与AK112抗肿瘤活性的相关性。 整个试验期间 有效性指标

1	姓名	孔北华	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	18653199168	Email	Kongbeihua@sdu.edu.cn	邮政地址	山东省-济南市-文化西路107号
	邮编	250012	单位名称	山东大学齐鲁医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	山东大学齐鲁医院	孔北华&宋坤	中国	山东省	济南市
2	重庆大学附属肿瘤医院	周琦	中国	重庆市	重庆市
3	华中科技大学同济医学院附属同济医院	陈刚	中国	湖北省	武汉市
4	东南大学附属中大医院	沈杨	中国	江苏省	南京市
5	中山大学肿瘤防治中心	刘继红	中国	广东省	广州市
6	四川大学华西第二医院	尹如铁	中国	四川省	成都市
7	郑州大学第一附属医院	韩丽萍	中国	河南省	郑州市
8	湖南省肿瘤医院	张克强	中国	湖南省	长沙市
9	江西省妇幼保健院	潘玫	中国	江西省	南昌市
10	安徽省立医院	赵卫东	中国	安徽省	合肥市
11	福建省肿瘤医院	孙阳	中国	福建省	福州市
12	广西医科大学附属肿瘤医院	阳志军	中国	广西壮族自治区	南宁市
13	河南省肿瘤医院	罗艳林	中国	河南省	郑州市
14	青岛市中心医院	孙丽	中国	山东省	青岛市
15	贵州省肿瘤医院	杨英捷	中国	贵州省	贵阳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	重庆大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-01-18

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 270 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-03-26；
第一例受试者入组日期	国内：2021-04-09；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；