上海重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液III期临床试验-PD-1 单抗联合VEGF单抗治疗局部晚期或晚期肝细胞癌的III期临床研究

登记号	CTR20211154	试验状态	进行中
申请人联系人	李芸	首次公示信息日期	2021-06-24
申请人名称	上海复宏汉霖生物技术股份有限公司/ 上海复宏汉霖生物制药有限公司

登记号	CTR20211154
相关登记号	暂无
药物名称	重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肝细胞癌
试验专业题目	一项比较HLX10（抗PD-1抗体）联合HLX04（抗VEGF抗体）对比索拉非尼一线治疗局部晚期或转移性肝细胞癌（HCC）患者的疗效和安全性的随机、开放、对照、多中心、临床III期研究
试验通俗题目	PD-1 单抗联合VEGF单抗治疗局部晚期或晚期肝细胞癌的III期临床研究
试验方案编号	HLX10-009-HCC301	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2021-04-20	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2
联系人姓名	李芸	联系人座机	021-33395800-6242	联系人手机号
联系人Email	shirley_li@henlius.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区虹梅路1801号A区凯科国际大厦7楼	联系人邮编	200233

主要研究目的：评估HLX10+HLX04对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的临床疗效 次要研究目的：评估HLX10+HLX04对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的安全性和耐受性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书（Informed Consent Form，ICF）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序 2 签署ICF时年龄≥18岁，且≤75岁 3 经病理组织学或者细胞学检查确诊的局部晚期或转移性和/或不可切除的肝细胞癌（HCC）患者（对于筛选期接受细针穿刺病理学检查且符合入排标准的患者可以入组，但需至少间隔两周后接受随机），或根据美国肝病研究协会（AASLD）标准临床确诊的HCC患者 4 巴塞罗那肝癌分期系统（BCLC）C期；或不适合根治性手术和/或局部区域治疗的BCLC B期肝癌患者 5 先前未接受过系统性HCC治疗（包括：化疗、索拉非尼、瑞格非尼、仑伐替尼或其他小分子抗血管生成药物的治疗等） 6 至少有一个由IRRC（中心影像）根据RECISTv1.1可测量的病灶，且该病灶先前没有接受过手术、放疗和/或其他局部区域治疗（包括但不限于：射频消融，经皮无水乙醇或乙酸注射，冷冻治疗，高强度聚焦超声，肝动脉化疗栓塞，肝动脉栓塞等）；既往局部治疗区域，如果发生明确进展（符合RECISTv1.1标准），也可选作靶病灶；且基线筛查前，局部区域治疗必须至少完成 4周，且治疗相关AE恢复至NCI-CTCAE≤1级 7 随机前7天内的Child-Pugh肝功能评级：A级与较好的B级（≤7分） 8 随机前7天内的ECOG体力状况评分是0或1 9 预计生存期≥12周 10 如果HBsAg（+）或者HBcAb（+），则HBV-DNA必须 11 主要器官功能正常，即符合下列标准（随机前14天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子治疗）：n血液系统n中性粒细胞（ANC）t≥ 1.5×109/L n血小板（PLT）t≥ 75×109/Ln血红蛋白（Hb）t≥ 90g/Ln肝功能n总胆红素（TBIL）t≤ 1.5×正常值上限（ULN）n谷氨酸氨基转移酶（ALT）t≤ 5×ULN（HCV-RNA阳性患者除外）n天门冬氨酸氨基转移酶（AST）t≤ 5×ULN（HCV-RNA阳性患者除外）n白蛋白t≥ 30 g/Ln肾功能n肌酐（Cr）t≤ 1.5×ULN；n如 > 1.5×ULN，肌酐清除率需 ≥ 50ml/分钟n（根据Cockcroft-Gault公式计算）n凝血功能n活化部分凝血活酶时间（APTT）t≤ 1.5×ULNn凝血酶原时间（PT）t≤ 1.5×ULNn国际标准化比值（INR）t≤ 1.5×ULNn尿常规/24小时尿蛋白n尿蛋白tt尿蛋白定性 ≤ 1+；n如 ≥ 2+，则需进行24小时尿蛋白检查，如24小时尿蛋白 12 女性患者必须满足：n①绝经（定义为至少1年内无月经，且除绝经之外无其他确认原因），或者n②已行手术绝育（摘除卵巢和/或子宫），或者n③具有生育能力，但必须满足：n？t随机前7天内的血清妊娠试验必须为阴性，而且n？t同意采用年失败率 13 男性患者必须满足：同意禁欲或采取避孕措施，规定如下：伴侣为育龄期女性或伴侣已怀孕时，男性患者必须从签署知情同意书至试验药物末次给药后至少150天内保持禁欲或使用避孕套避孕以防止药物暴露于胚胎。根据临床试验持续时间，患者偏爱和日常生活方式来评价禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或后排卵期避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法
排除标准	1 已知肝胆管细胞癌、混合细胞癌或纤维板层细胞癌 2 有肝性脑病病史 3 随机前6个月内出现门静脉高压伴随上消化道出血，或食道/胃底静脉曲张有红色征，或研究者认为有出血高风险患者；在入组前，受试者必须接受内镜检查，排除高出血风险者，如出现红色征、重度静脉曲张。随机前6个月内接受过内镜检查的患者无需重复检查 4 根据影像，存在HCC的主干阻塞（main portal branch, Vp4）的门静脉癌栓（portal vein invasion）、下腔静脉（inferior vena cava）或右心房癌栓（cardiac involvement）。存在门静脉主干癌栓但双侧分支或一侧分支未阻塞可以入组 5 有中枢神经系统（CNS）或软脑膜转移 6 HBV-DNA及HCV-RNA均阳性 7 随机前5年内患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组 8 准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植的患者 9 通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或仍需经常引流腹水（每月一次或更频繁） 10 患有心肌缺血或随机前半年内发生过心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性≥450 ms、女性≥470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算） 11 NYHA（纽约心脏协会）分级>Ⅱ级；心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数） 12 不可控的高血压，是指尽管给予了最佳医学治疗但是收缩压≥150 mmHg或舒张压≥100mmHg 13 既往曾出现高血压危象或高血压性脑病 14 涉及主要气道、血管或位于中心的大体积纵隔肿瘤块（距隆嵴＜30 mm） 15 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染 16 患有活动性肺结核病 17 既往或目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等，可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理 18 存在已知活动性或可疑自身免疫病。但允许患有自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者参与研究；允许接受胰岛素治疗的经控制的1型糖尿病患者参与研究 19 随机前28天内接受过活疫苗的治疗，但灭活病毒性疫苗治疗季节性流感是允许的 20 随机前14天内，要求使用皮质类固醇（>10 mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇剂量；接受急性、小剂量系统性免疫抑制剂治疗或系统性免疫抑制剂单次冲击治疗（例如，治疗造影剂过敏）的患者，在获得医学监查员批准后有资格参与研究 21 随机前14天内，出现任何需要系统性给予抗感染治疗的活动性感染 22 随机前14天内，使用过具有抗肿瘤适应症的中药 23 在随机前28天内接受过放疗和在之前60天内接受过腹部/骨盆放疗，在随机前7天内对骨病症进行的姑息放疗除外 24 随机前28天内，接受过重大手术，本研究重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术 25 既往接受过任何T细胞共刺激或免疫检查点治疗，包括但不限于细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1/2抑制剂或其他靶向T细胞的药物 26 既往接受过贝伐珠单抗或其生物类似物治疗 27 正在参加其他临床研究，或随机距离前一项临床研究药物治疗结束时间不足14天 28 已知对任何单克隆抗体有严重过敏史 29 孕妇或哺乳期妇女 30 筛选时有消化道以外出血的表现（包括咯血、异常阴道流血等）或签署知情同意书前3个月内有2级出血事件，前6个月内有3级及以上出血事件 31 目前正在使用或随机之前7天内曾出于治疗目的使用全剂量口服或注射抗凝药物或溶栓药物（包括但不限于以下药物：阿司匹林（> 325 mg/天）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑）。允许针对开放的静脉输液系统进行预防性抗凝治疗，只要在随机之前14天内药物活性使国际标准化比值（INR） 32 需要非甾体类抗炎药（NSAID）每日给药长期治疗。允许偶尔使用NSAIDs缓解医学症状，例如头痛或发热 33 随机前6个月内曾出现以下疾病：n1)t食管气管瘘、胃肠道穿孔、腹腔瘘或腹腔内脓肿；n2)t肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状，包括与原有疾病有关或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲的不完全梗阻；n3)t腹内炎性过程，包括但不限于消化性溃疡、憩室炎或结肠炎；n4)t消化道出血病史；n5)t重大血管疾病（例如，需要手术修补或近期有外周动脉血栓形成的主动脉瘤） 34 证据表明存在无法通过穿刺或近期外科手术解释说明的腹内积气 35 严重、未愈合或裂开的伤口以及活动期溃疡或未经治疗的骨折 36 手术和/或放疗未能根治性治疗的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在研究药物首次用药前疾病稳定≥1周的受试者 37 已知有精神类药物滥用或吸毒史。已停止饮酒的受试者可以入组 38 经研究者判断，受试者具有其他不适合入选的情况

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:HLX10（重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液） 英文通用名:RecmbinantHumanizedAnti-PD-1MonoclonalAntibodyInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/10ml/瓶 用法用量:固定剂量200mg，静脉输注 用药时程:首次用药60分钟（±10分钟）内输注完毕，若首次输液耐受性良好，后续用药时间可缩短为30分钟（±10分钟）。治疗将持续直至失去临床获益、死亡、不能耐受的毒性、撤回知情同意或方案规定的其他原因（以先发生者为准）最长治疗时间为2年 2 中文通用名:HLX04（重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液） 英文通用名:RecmbinantAnti-VEGFHumanizedMonoclonalAntibodyInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/4ml/瓶 用法用量:10.0mg/kg，静脉输注 用药时程:首次用药时间需持续90分钟。若首次输液耐受性良好，则第二次滴注的时间可缩短至60分钟。如果受试者对60分钟的滴注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有滴注都可以用30分钟时间完成。治疗将持续直至失去临床获益、死亡、不能耐受的毒性、撤回知情同意或方案规定的其他原因（以先发生者为准）最长治疗时间为2年

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:甲苯磺酸索拉菲尼片 英文通用名:SorafenibTosylateTablets 商品名称:多吉美 剂型:片剂 规格:0.2g 用法用量:400mg/次，2次/天 用药时程:400mg/次，2次/天，口服（至少在进餐前1小时或餐后2小时），每2周为一个治疗周期，治疗将持续直到失去临床获益、出现不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、接受试验治疗的患者死亡、受试者撤销知情同意、受试者妊娠、对方案或程序要求不依从，或管理方面的原因（以先发生者为准）

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期（OS） 定义为从随机开始到因各种原因导致受试者死亡之间的时间 有效性指标 2 无进展生存期（PFS） 定义为从随机开始到首次记录肿瘤客观进展日期或到任何原因导致死亡的时间，以先出现者为准。（由独立影像评估委员会根据RECIST v1.1标准评估） 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR） 定义为CR和PR的受试者所占的比例。（由独立影像评估委员会根据RECIST v1.1标准评估） 有效性指标 2 无进展生存期（PFS） 定义为从随机开始到首次记录肿瘤客观进展日期或到任何原因导致死亡的时间，以先出现者为准。（由研究者根据RECIST v1.1标准评估） 有效性指标 3 持续缓解时间（DOR） 定义为肿瘤第一次评价为CR或PR开始到第一次评估为PD或到任何原因死亡的时间，以先出现者为准 有效性指标 4 至肿瘤进展时间（TTP） 定义为从随机分组开始至第一次肿瘤进展的时间 有效性指标 5 至应答时间（TTR） 指从首次用药开始至首次达到CR或PR（以先记录到的状态为准）的时间 有效性指标 6 生活质量评分 （EQ-5D-5L、EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-HCC18） 有效性指标 7 不良事件 不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的发生率 安全性指标 8 药代动力学（PK） HLX10、HLX04在血清中的浓度（仅试验组） 有效性指标 9 免疫原性评价 抗药抗体（ADA）、中和抗体（NAb）的阳性率（仅试验组） 有效性指标 10 AFP，PD-L1，MSI，TMB 基线AFP水平、肿瘤组织的PD-L1表达、微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷与疗效的关系 有效性指标

1	姓名	任正刚	学位	医学博士	职称	教授
	电话	13681971302	Email	ren.zhenggang@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2020-07-03
2	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2021-05-20

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 402 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；